2021年最新全球癌症数据指出，实体瘤约占癌症的90%，但ClinicalTrials.gov提供的数据显示，与前几年类似，细胞疗法大多数试验都集中在血液系统恶性肿瘤，针对实体瘤的试验占40%，其中大多数处于早期阶段。这反映了实体瘤仍然是细胞免疫治疗的难点。不过，在利用细胞疗法攻克实体瘤的道路上，学术界和产业界不断克服困难，最近一些早期临床数据也显示出希望。未来，占比90%的实体瘤无疑将成为各大细胞免疫疗法抗癌主战场。
部分实体瘤细胞疗法结果
来源：Nature reviews drug discovery
中国和美国在细胞疗法领域可以说是齐头并进，主导着细胞疗法的发展。上周，4天国内有3家布局实体瘤的细胞疗法公司完成融资，融资金额超3亿元，而每家公司都拥有不同的针对实体瘤的有力武器。相比于在血液瘤治疗上成绩斐然的CAR-T,针对实体肿瘤，业内普遍认为能够特异性识别肿瘤抗原的TCR-T细胞疗法更具治疗潜力。然而，如何快速、精准、有效的为患者提供TCR-T细胞治疗药物是困扰行业发展的一大痛点。10月14日，专注于实体瘤TCR-T细胞治疗药物研发与产业化的新景智源生物科技（Neowise Biotechnology）完成亿元规模A轮融资。本轮融资由泰福资本领投，国药资本跟投，所得资金将主要用于TCR-T免疫细胞治疗产品的研发、工艺开发以及GMP生产车间的建设。新景智源创始人兼CEO彭松明博士曾于2016年在加州理工学院工作期间，首次从肿瘤病人血液样本中直接分离出能够识别病人肿瘤的T细胞，并作为科学创始人之一参与创办了肿瘤新抗原细胞治疗公司PACT Pharma，领导团队开展个性化免疫治疗产品研发、IND申报与I期临床工作。依托创始团队的丰富经验，新景智源希望通过自主研发的高通量抗原-抗原受体筛选技术，大量分析患者样本，从而建立世界上最大的抗原-抗原受体配对关系数据库（Paired Antigen-TCR library）。基于此数据库，新景智源能够快速挑选出准确识别实体瘤的抗原受体（TCR），对肿瘤患者的T细胞进行编辑、扩增和功能鉴定，回输高特异性识别患者肿瘤表面抗原的T细胞。据悉，围绕中国人群高表达的HLA亚型，公司在过去一年里完成对上百个pMHC-TCR pairs的验证，并在过程中建立起从发现到验证的高通量计算和实验平台。百图生科CEO刘维表示：“作为投资人和战略合作伙伴，我们期待给公司带来更多的临床资源和计算资源，争取和公司一起建成世界上最大的T细胞抗原-抗原受体数据库，提高当前TCR-T AI design的准确性，将实体瘤TCR-T药物发现的'大海捞针’变成'按图索骥’。”CAR-T和TCR-T占据癌症领域细胞免疫治疗的半壁江山。然而前者对实体瘤疗效有限，后者则受到MHC的限制。一种整合CAR-T与TCR-T技术优势的新技术——STAR（synthetic T cell receptor and antigen receptor）-T应运而生。STAR-T由清华大学医学院林欣教授团队开发，该技术比传统的CAR-T细胞表现出更好的肿瘤浸润性和更高的抗原敏感性，且具有类似天然TCR样信号传导所赋予的有利特性，但不受MHC I限制，可能为治疗难治性实体瘤提供临床益处。来源：华夏英泰官网（上）和Science Translational Medicine（下）此外，STAR具有抗原特异性，在无抗原的条件下，STAR不会触发强直信号传导（tonic signaling，抗原非依赖性信号传导，是导致T细胞衰竭的常见原因）。因此，STAR-T在体内具有更好的持续性。10月11日，由林欣教授创立的华夏英泰宣布完成超2亿元人民币的B轮融资。本轮融资由华创资本领投，所得资金将用于公司双靶点血液瘤STAR-T项目的临床试验推进、实体瘤STAR-T管线的开发和临床研究开展，以及产业化建设等。清华大学医学院林欣教授、华夏英泰创始人（来源：华夏英泰官网）成立于2018年3月的华夏英泰是一家聚焦细胞免疫治疗领域，从亟待满足的医疗需求出发，针对多种疾病的产品开发及商业化的创新药研发企业。公司拥有两大独有技术平台STAR-T和enTCR-T，以及成熟的工艺开发及质量控制的产业化平台。华创资本合伙人熊伟铭表示：“我们非常认可华夏英泰STAR-T和enTCR-T两大自主知识产权的技术平台，STAR的结构最大程度地保留了T细胞受体的天然结构，在实体瘤治疗上展现出强大的潜力，且具有天然双靶点的优势，将开启T细胞免疫治疗的新时代；enTCR-T突破了常规TCR-T特定功能性序列的获取等难题，实现TCR-T细胞治疗的产业化……华创资本非常荣幸此轮加入华夏英泰，与公司一起基于技术平台和IP优势，打造“新一代”全球化创新细胞治疗药物，造福患者，探索中国创新药的全球化之路。”肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor infiltrating lymphocyte, TIL）是指从肿瘤组织中分离肿瘤浸润的淋巴细胞，在体外培养和大量扩增后回输到病人体内的疗法。TIL由免疫界泰斗Steven A.Rosenberg及其团队发现，相比于CAR-T细胞疗法和PD-1/PD-L1抗体，具有多靶点、肿瘤趋向和浸润能力强、副作用小等优点。TIL疗法不仅在安全性更胜一筹，还可以有效攻克实体瘤。目前TIL疗法已在全球开展针对转移性黑色素瘤、鼻咽癌、头颈部鳞状细胞癌、胆管癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、脑胶质瘤等多种实体瘤的临床试验。值得关注的是，8月12日，Nature子刊上一篇关于TIL疗法的研究显示，对于PD-1治疗后进展的晚期非小细胞肺癌患者，在使用TIL疗法后，部分获得了长期缓解。更令人振奋的是，两名患者的肿瘤完全消失，并且持续缓解一年半以上。据动脉网10月11日报道，致力于TIL疗法开发的劲风生物已完成千万美元 A 轮融资。本轮融资由道彤投资领投，所得资金将用于推动其产品管线进入 IND 阶段以及开展 I 期临床试验。劲风生物于 2020 年初由企业家兼科学家于福利博士发起创立，旨在通过将多组学/生物信息学/人工智能与细胞疗法进行无缝整合，发展 TIL 疗法在临床上的应用，治疗治愈实体肿瘤患者，提升患者生命质量。成立之初，劲风生物就得到了该行业领域的知名专家——美国科学院院士，贝勒医学院遗传系系主任Brendan Lee 教授的认可。他也是劲风生物的天使投资人兼科学顾问。该公司其他知名科学顾问还包括贝勒医学院细胞治疗系主任Helen Heslop教授、医学专家陆舜教授。于福利博士表示：“21世纪，无论是在个体患者层面还是社会层面，应对、攻克癌症的命题十分紧迫。劲风生物核心团队正集中精力、全力以赴地开发针对实体肿瘤的高效细胞疗法。我们希望通过将'bench’（实验室研究）与'bedside’（临床实践）进行最快结合，快速从技术开发和POC（Proof ofConcept）转向临床研究，不断迭代公司技术以提高产品的临床有效性。”劲风生物计划在2022年初将其部分产品管线推进临床，争取在年底落成占地几千平米GMP车间的建设并加速团队的扩建。攻克实体瘤，细胞疗法势在必行。除了TCR-T、STAR-T、TIL，NK细胞疗法在实体瘤中也有涉及。另外，即使是不太“擅长”该领域的CAR-T疗法，也在科学家们的不懈探索下逐渐克服技术壁垒，向实体瘤战场迈进。期待未来细胞疗法能为实体瘤患者带来更多福音。
参考资料：
1# Samik Upadhaya et al. The clinical pipeline for cancer cell therapies. Nature reviews drug discovery. (2021)
2#
2# 首发| 新景智源完成亿元规模A轮融资，专注实体瘤领域TCR-T免疫细胞治疗（来源：医药魔方）
