30亿美元去哪里了？CIRM对胚胎干细胞研究也是操碎了心
干细胞研究，在全世界都饱受争议！时间回溯到2004年，加利福尼亚选民在当年总统大选期间投票，支持州政府向颇具争议的医学研究投入巨资：创建一个高达30亿美元的基金以启动胚胎干细胞研究的序幕。而加州再生医学研究所（CIRM）获得了这笔天价干细胞研究经费之后，世界各地的科学家云集到CIRM旗下，使其成为干细胞研究领域的领军者。但是，CIRM的项目经费到2020年就会耗尽，他们必须拿出实际成果证明CIRM庞大的科研经费花得有价值。
干细胞直译自英文Stem Cells。Stem有“树干”“起源”之意，Stem Cells意味着干细胞就像植物的树干能长出树杈，散叶、开花、结果一样，具备长期自我更新的能力和分化成各类成熟血细胞的潜能，是各种目前人类尚未攻破的医学难题的钥匙之一。
胚胎干细胞（embryonic stem cell，ESCs）是早期胚胎或原始性腺中分离出来的一类细胞，具有体外培养无限增殖、自我更新和多向分化的特性。胚胎干细胞研究在美国一直是一个颇具争议的领域，支持者认为这项研究有助于根治很多疑难杂症，是科学进步的表现；而反对者则认为，进行胚胎干细胞研究就必须破坏胚胎，而胚胎是人尚未成形时在子宫的生命形式。因此，在当时的乔治·沃克·布什联邦政府限制对胚胎干细胞研究投资的背景下，加州选民怀揣着治愈帕金森病和肌萎缩侧索硬化（ALS，即俗称的渐冻人症）等疾病的希望，使得这个昂贵而大胆的计划在加州获得了通过。
然而十几年过去了，当初人们的美好设想在2017年依然没有如愿。动脉网（微信：vcbeat）为你编译了外媒STAT的一篇分析文章，详细解读了造成这一现象的各种原因、目前加州胚胎干细胞研究的现状，以及未来的发展前景。
处境尴尬的原因：效率低下、利益交错
STAT的一项调查发现，造成如此结果的主要原因，其一便是当地相关研究机构“加利福尼亚再生医学研究所（CIRM）”的效率低下。调查指出，CIRM的临床转化周期往往非常长。2006至2016的十年间，获得CIRM资助的只有27项试验，而最终只有2项临床试验得以完成。而与之相对的，美国国立卫生研究院（NIH）在此期间则资助了571项干细胞治疗人体试验，其中完成的就有165项。而CIRM总共花了22亿美元，NIH则为134亿美元，是CIRM的6倍之多；按照投入产出比计算，NIH赞助的试验数量达到了CIRM的3.5倍之多。对此，医疗顾问兼加州CIRM监测委员会委员Jim Lott说，“如果两者间的差距数据属实，不管是作为一个选民、一名纳税人还是作为监督委员会的一员，都不能对CIRM的成绩感到满意。”
那么，面对30亿美元的巨额资金，CIRM又把钱花到哪儿去了呢？据报道， 迄今为止，CIRM将22亿美元资助金中的大部分用来建立实验室，并为公立和私立大学（如斯坦福大学和南加利福尼亚大学）和私人公司支付基础研究费用。此外，它还已经向包括临床试验在内的27个项目提供了超过3亿美元的资助，而这些资金中的大部分流向了临床前研究工作。同时，该机构还承诺为各种新实验室和建筑物资助约5.4亿美元。
CIRM将资助金做上述分配的部分原因，是由于基于目前的研究水平，科学家对胚胎干细胞生物学尚未充分了解，其进入人类研究领域尚存在巨大障碍。因此，CIRM的董事们选择更关注早期基础设施、基准试验和动物研究等。但也有批评者指出，许多大额的受资助机构亦是CIRM管理委员会成员。美国医学研究所（Institute of Medicine）就曾2013年出版的一本著作中犀利评论道，各机构间的利益冲突影响了“CIRM某些决定的完整性和独立性”。尽管此后CIRM颁布了措施，禁止董事会成员在基金资助选择时直接为其机构投票，但这些并不能改善CIRM官员和受资助方间的其他金融冲突，而赞助金留向董事会成员机构的情况仍有增无减。
位于伯克利的非营利组织遗传与社会公共事务中心的主管Marcy Darnovsky说，“有人会认为，加州纳税人的钱应该用在州立大学校园，来建立新的设施；但没人会认为，加利福尼亚纳税人的钱可以花在斯坦福、南加大等私立大学的各种新奇建筑上。”但事实上，斯坦福大学的受赠基金是全国前5名，CIRM每批准7美元的资助，就有1美元花在了斯坦福大学；南加大的各种建筑项目获得了超过7000万美元，实验室和研究则获得了数亿美元。
与加州内部的各种批评声浪相反的是，加州以外的科学家却认为CIRM的资助起到了巨大的作用：十年来，由CIRM资助的研究人员已经发表了近2000篇学术论文。哈佛大学医学院的新院长、著名干细胞科学家、同时也是CIRM的非正式顾问的George Daley博士说，这一学术产出已经帮助加州进入了干细胞科学的顶级行列。他认为CIRM实现了十分了不起的成就，“当我看到同事在加利福尼亚州取得的进展时，我感到非常惊讶”。
CIRM监测委员会委员Lott有一名在车祸中瘫痪的十多岁的女儿。作为父亲，他支持干细胞研究，希望干细胞治疗能帮助女儿重新站起来。对于CIRM的目标和大部分工作，他都表示出了支持和赞赏；但对于CIRM的管理结构，他却有着另外的看法。在现有的管理模式下，CIRM的董事会成员机构能够从CIRM的拨款和融资中获益。
CIRM由《加州第71号法案》批准成立，该法案授权加州政府发行30亿美元的债券，即在今后10年内每年拨款3亿美元给CIRM，并要求它们在今后30年内偿还包括利息在内的60亿美元，以此方式资助他们从事胚胎干细胞与成人干细胞的研究，包括利用成人干细胞进行科研性质的胚胎克隆研究等。然而金融专家表示，比起由加州政府金库，长期债券的利率相对较低，更适合进行这么大规模的风险投资。当被问及现在是否还会支持类似的法案投票时，Lott说，“我们把一切都设想得太美好了，而且当时的情况也与今天不同。但现在，我确实不再会为它投票了。”
2004年，利用胚胎干细胞进行疾病研究所引发的伦理道德问题使得许多国家的干细胞研究进程被迫放缓；在美国，当时的乔治·沃克·布什政府也勒令限制联邦基金对胚胎干细胞研究的资助。在这一背景下，由加州居民发起的《第71号法案》得到59%的选民赞同。但也有专家认为，《第71号法案》之所以能获得通过，也因为当时不少人夸大了它的作用，不少患者、学者和一些演艺圈名人都预测它将“治愈并拯救数百万条生命”。该措施的赞助商还预测，CIRM的治疗方法还将大大减少医疗支出。没有人对于CIRM的10年工作的时间框架做出具体的承诺，但人们仍执拗的相信，奇迹一定会发生。
Darnovsky对此评论道，“不管是过去还是现在，我们都支持胚胎干细胞研究，但对于现在这种发展态势，大家也不免感到仓皇……媒体上充斥着各色穿着白大褂的所谓学术派专业人士，声称在圣诞前就能拿出治疗方案。他们中的大多数人其实是私人公司的老板，其中有些公司后来还获得了CIRM资助。”
现状：重新定位，专注临床试验
C. Randal Mills是CIRM自2014年以来的首席执行官，也是该机构进行资助重心转移改革的设计者。Mills没有参与该机构的成立过程。他认为兜售给选民所谓“触手可及的重大医学突破”的想法非常“幼稚”。事实上，从设想到治疗方案，要促成根本性的医疗变革通常需要几十年的时间。但他同时也表示，“既然事情已经发展到这一地步，我唯一的使命便是利用我们剩余的资源为加利福尼亚人民创造尽可能多的价值。”
CIRM的30亿美元资金预计将在2020年用尽。面对前十年有限的临床试验结果，该机构于一年前宣布，它将进行重新定位，资助方向也将更强调临床研究。 CIRM计划将目前剩余的6.92亿美元用于资助50个新的试验，其中10个是在2016年宣布的。比起CIRM在运营前十年的17项试验，这的确是一个重大的转变。
Mills欢迎人们将CIRM的工作情况与NIH进行比较，并认为这样可以有助于评估CIRM的进展。Mills曾担任Osiris Therapeutics的负责人，该公司是第一家商业化运作获批准的干细胞治疗的公司。面对媒体关于CIRM前十年成果的询问，他拒绝进行评论，只表示实验室和基础科学作为未来的临床工作的基础，是必不可少的。Mills在采访中说， “我们要做的就是不断改善，以帮助患者。如果我们落后于NIH，我们就需要更加努力，做到更好。”
加州再生医学研究所CEO C. Randal Mills在其办公室中
前文已经提到，NIH在干细胞研究的资助和产出上远远优于CIRM。在2006-2016的十年间，NIH共资助了50项干细胞治疗的第三阶段临床试验，也即是在寻求批准投入市场之前的最后一步；而CIRM仅资助了3项。在CIRM资助的3项试验中，其中之一为Caladrius Biosciences公司主持的涉及免疫系统细胞的皮肤癌治疗研究，而当发现并确认现有的治疗已经超过了其研究的方法时，受资助者终止了该试验。而其他2项试验，包括通过测试免疫细胞的改变治疗脑癌和利用生物改造的静脉管理血管问题，尚有成功的希望。但根据NIH网站和临床试验注册网站ClinicalTrials.gov显示的信息，后二者仍处在招募患者阶段，并将需要数年时间才能完成。
对此，哈佛医学院的Daley博士称与NIH的比较“有点不公平”，因为NIH更专注于造血干细胞，而这一领域的研究已经发展了几十年；而CIRM则注重更尖端的胚胎干细胞研究。 CIRM将一半以上的资助用于支持胚胎或诱导多能干细胞的研究，约四分之一的资助用于支持成人干细胞研究，其余的则分配到其他研究领域。
加州大学戴维斯分校的Paul Knoepfler研究员同意Daley博士的观点。他是CIRM的受赠者之一，开设了一个面向大众科普的干细胞博客。 Knoepfler 说道，“对于胚胎干细胞的研究来说，科研者往往需要发明出一个研究系统，才能找出安全的方式进行胚胎干细胞临床试验，因为这些细胞能量更为强大，并有着不同种类的风险”。
同样，他也希望基础科学能够及时引发临床突破，就像Asterias Biotherapeutics公司所做的那样。该公司位于旧金山东南部弗里蒙特市，目前正致力于进行瘫痪恢复的前期工作。Asterias的试验受CIRM资助，其招募的参与者中包括一名在泳池跳水事故中几乎失去了所有肢体功能的患者Jake Javier。Javier最近接受了一种从胚胎干细胞中提取出的细胞注射，可以有助于保护在脊髓损伤中受损的神经细胞。治疗后，他重新获得了一些手臂功能，而他也是5名参与早期试验的患者中，唯一一个显示出与干细胞治疗相关改善的人。目前，该成果尚未在同行评议的学术期刊上发表。
此外，Mills指出，对新建实验室的拨款要求受赠人筹集其他资金，以为纳税人提供经济利益，以及为将来的试验提供协助。例如，CIRM向研发合同外包服务机构昆泰公司（Quintiles）提供了3000万美元，用于进行临床前研究、管理监管问题以及为CIRM资助的干细胞试验提供临床支持设施。所有这些都以大幅折扣的价格成交。Mills认为，尽管科技的发展不能一蹴而就，没有一定基础难以获得实质性的进展；但对于选民来说，人们仍在等待CIRM成立之初承诺的治愈方法的出台。
截至目前，CIRM对于“治愈”承诺的积极成果，还仅限于一张以孩子为主角的海报：年仅四岁的Evangelina Padilla Vaccaro出现在了CIRM最新的年度报告封面上。小Evangelina出生时便伴有严重的联合免疫缺陷，即她完全没有免疫系统。出生时，患有这种疾病的孩子（俗称“泡沫婴儿”）只能在无菌隔离帐篷中一段时间，但他们中的大多数会在几年内死于感染和并发症。只有极幸运的少数人能接受匹配的骨髓移植并存活下来。
Evangelina Padilla Vaccaro，摄于2016年11月
加州大学洛杉矶分校的Donald Kohn博士在CIRM的资助下，提取了Evangelina的一些血液干细胞对其进行改变，并将改变后的干细胞送回她的身体，以纠正她的遗传缺陷。治疗获得了成功。Evangelina目前已经拥有了强大的免疫系统，身体情况也非常健康。Evangelina和29个像她一样的孩子，“正通过此种治疗获得免疫功能。他们能够上学，能够去公共游泳池游泳，能够吃不太干净的东西……他们能够做小孩子可以做的所有事情”，该校再生医学和干细胞研究中心副主任Steven Peckman如此评论道，“如果现在他们生病了，自己的身体会攻击那些病毒和细菌。他们活过来了。如果大家想要的‘治愈’就是指的这个，那么我们已经做到了。”
当然，这个鼓舞人心的胜利虽然有一部分来自CIRM的资助，但Kohn博士的研究工作前后却已历经三十年之久。而且，该项目并没有涉及胚胎干细胞，Evangelina是被造血干细胞拯救——这是NIH更加关注的类型，而CIRM的成立却是为了填补胚胎干细胞研究领域的差距。
未来展望：政策导向或令其起死回生
尽管现任CEO Mills在言谈中处处捍卫旧的CIRM，但在实际工作中，他却致力于改革，在去年宣布要将该机构打造为“CIRM 2.0”，力争要在CIRM解散之前，将工作重点转到加速临床试验发展上。当被问及加州人是否从CIRM获得了良好的价值收益时，Mills把经济上的收益归于州政府，然后补充道，“我更关注于减轻人类苦难方面的回报。我们的工作才刚刚开始。我希望在在未来，人们从历史长河中回望，会认为CIRM的存在是伟大的。”
为实现Mills定下的改革目标，CIRM表示将在2017年重点关注临床试验以及可以为相关研究奠定基础的工作。如果这些研究能够得出明确的结果，那么Mills自信CIRM必将能继续存在。
而加州的监察员Lott则对Mills的CIRM 2.0计划不甚看好，“CIRM需要为其分配的数十亿美元创造出一些更有形、更可具体衡量的成果……但现在开始可能有点太晚了。”他认为，以CIRM目前的管理结构，要说服纳税人，使CIRM得到新注入资金，着实不太现实。
甚至连毫不隐藏对CIRM工作热情的Daley博士，在被问及CIRM模式是否值得效仿时也犹豫了，尽管他与Lott是出于不同的原因。他说，“如果是这样，我将会勉强地支持它，原因之一是我认为这将使得联邦政府和NIH放弃对生物医学研究投资的责任，而这些支持对我们大家来说都是有利的。”
然而，正如12年前乔治·沃克·布什总统关于干细胞研究的限制政策导致了CIRM的创立，尽管2009年3月，上任总统奥巴马执行了他对干细胞的行政命令，授权在美国利用人类胚胎干细胞进行实验，推翻了布什设下的限制，但现任的特朗普政府中的不少保守派人士长期反对联邦资助胚胎干细胞研究，很可能促成新政府再次设限。如果特朗普政府对胚胎干细胞研究采取敌对态度，反而可能给CIRM带来另一种希望：加州的学术界历来不喜欢被限制研究领域，很有可能助力CIRM使其继续胚胎干细胞的研究。
文章来源于STAT，动脉网进行了编译。
「推荐阅读」
蛋壳周报0219：全球15家医健企业完成新融资，线下布局、健康养老趋势大热
想要更多？
后台发送关键词即可获得相关好文！
网站、公众号等转载请联系授权
tg@vcbeat.net
动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及/或相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。