中国血液大咖——王建祥教授深度解析重磅LBA研究！|ASH 2020

2020年12月5日（美国西部时间），第62届美国血液学会年会（ASH）将拉开帷幕，今年会议通过线上虚拟会议的方式举行。每年ASH会议上的Late-Breaking Abstracts（LBA） Session是与会人员最为期待的内容之一，也是一年中血液专家和学者们集中关注的研究进展。

昨天，我们整理编译了部分LBA（LBA-2、LBA-4和LBA-6）研究内容并邀请了ASH摘要评论员/协调评论员、美国康奈尔医学中心纽约长老会医院阮嘉教授进行深入点评（ASH官方评论员阮嘉教授深度解析获选LBA研究！|ASH 2020）；今天，我们继续整理了LBA-1、LBA-3、LBA-5三项重磅研究，并有幸邀请国内顶尖血液学专家——中国医学科学院血液病医院王建祥教授为我们深度解读此次入选LBA的研究。

▌ LBA-1：骨髓增殖性肿瘤驱动基因的发生或于出生前，早期基因检测有助于降低风险。

研究通过纳入了10位患有骨髓增殖性肿瘤（MPN）的患者，年龄分布为20岁至76岁。研究者做了单细胞来源的造血细胞集落的全基因组测序和靶向重测序，鉴定了448,553个体细胞突变。最终发现DNMT3A突变是JAK2突变后的第一个驱动事件，且与年龄相关的克隆造血（CH）有关。同时在MPN患者中，DNMT3A突变作为造血细胞的独立克隆可以代表CH。

研究者最后认为，MPN在生命的早期，甚至在出生前就已经出现，且其克隆扩展和进化伴随终生。早期检测JAK2突变及确定克隆扩增速率，可以为患者提供早期干预的机会，从而降低此类高危人群形成血栓及克隆突变的风险。

中国医学科学院血液病医院 王建祥教授：

LBA-1研究主要揭示了MPN的驱动突变时机以及在获得首个驱动突变后，后续驱动突变和继发突变的发生过程，这项研究为我们进行疾病早期干预提供了线索。

LBA-1研究发现，MPN首个驱动突变发生于生命体早期阶段，甚至可以追溯到受孕后不久的胚胎期。后续驱动基因突变往往与首个驱动基因突变间隔较长时间，而从获得驱动突变到疾病发生阶段还需历经一段较为漫长的时间，这段时间是克隆演进和扩增的主要时期。研究提示，在这段较长的时间窗内早期进行检测和干预，能够预防疾病转变和血栓事件发生。

然而，这项研究的实际应用仍面临着较大挑战——在低负荷突变的情况下，我们如何筛查突变？如何阐明克隆演化树？这些问题仍亟待我们将LBA-1研究成果与落地性研究结合起来，真正实现研究成果在临床试验和临床工作中的应用价值，而这也是给我们提出来的新任务和新课题。

▌ LBA-3：基因型改变定义分类不明的急性白血病：BCL11B增强子操纵定义新亚型

研究先对2,573个病例样本进行了一次大规模的泛急性白血病分析和转录组测序，然后选取其中一个亚组进行全基因组的测序，最后对以上数据进行分层聚类分析。研究最终发现了60例为新亚型，且基因表达谱和免疫表型都有差异。通过细胞培养染色等方法，研究者还确定了肿瘤中增强子产生的新机制——BCL11B基因增强子扩增（BETA）。通过染色质拓扑分析，研究者还发现原始干细胞中有BCL11B增强子操纵现象，因此T/髓系抗原表达模糊的白血病可能来源于造血干细胞。

除此之外，研究者发现T/髓系混合表型急性白血病（MPAL）、早期前T淋巴细胞白血病（ETP-ALL）和低分化急性髓系白血病（AML）这几个亚型虽然有cMPO的差异表达，但都有基因BCL11B的重排，因此可以统一为同一亚型。因此，研究者认为在分类不明的白血病中，基因型改变比免疫表型更为重要。

中国医学科学院血液病医院 王建祥教授：

在血液肿瘤中存在一些难以明确分类的白血病，包括急性杂合性白血病、ETP-ALL等等。LBA-3研究揭示了在谱系不明确的白血病中或存在BCL-11B的表达异常。

谱系不明确的白血病发生常源于单等位基因的表达，根据进一步研究发现，BCL-11B重排导致了其与对手基因非编码区和非编码区增强子融合，从而捕获或者劫持了对手基因的增强子，使得BCL-11B表达异常。这使得原本在造血干细胞中不表达的BCL-11B基因的表达时空及时相产生变化，进而导致了疾病的发生。

对于谱系不明确的白血病，我们往往通过免疫表型来进行诊断和区分，而LBA-3研究发现，在这一大类疾病中存在共同的遗传学异常基础，即BCL-11b重排。这就意味着将来我们可以通过设计BCL-11B探针，进一步研究BCL-11B重排来帮助我们诊断这类疾病，从基础研究的角度帮助我们攻克这类疾病的诊断难题，提升诊断技术水平。

因此，这项研究对未来白血病诊疗具有非常大的临床实践指导意义和实际应用价值。

▌ LBA-5：磷酸乙醇胺可恢复非典型慢性粒细胞白血病中的ETNK1突变

磷酸乙醇胺（P-Et）的生成需要ETNK1激酶的参与，而ETNK1突变会导致ETNK1酶活性降低。研究者发现ETNK1突变的患者除了细胞内P-Et浓度降低，还同时伴有线粒体活性及活性氧（ROS）生成显著增加，因而推测ROS和线粒体在新突变产生和积累中扮演着重要的角色。

通过一系列的体外实验，研究者最终确定ETNK1突变使得P-Et浓度降低，因此P-Et与琥珀酸的竞争就会减少，进而导致线粒体活性增加和ROS产生，从而使得新突变不断增加积累。在体外实验中，补充P-Et可以阻断上述通路，进而抑制这种由ETNK1突变表型而导致的新突变积累。那么接下来，就可以进行一些体内实验，来确定补充P-Et治疗的可行性。

中国医学科学院血液病医院 王建祥教授：

在国内，aCML疾病特征模糊、诊断较为困难，但国际上的早期研究发现，aCML中存在一个重要的基因突变，即ETNK1突变。ETNK1基因编码乙醇胺激酶，ETNK1激酶可将乙醇胺磷酸化为P-Et。而ETNK1突变造成ETNK1激酶功能受损、酶活性降低进而导致P-Et水平降低。

LBA-5研究结果表明，ETNK1突变导致了线粒体活性和ROS生成显著增加，并与P-Et水平降低呈现相关性。研究人员进一步发现，外源性地补充磷酸盐可以逆转这种异常的突变表型，提示其具有一定治疗作用和治疗潜在价值，也为将来aCML提供了一个潜在靶向治疗的前体化合物。

LBA-5研究向我们揭示了aCML的治疗前景。基于这项研究成果，我们可以根据这种前体化合物来设计aCML靶向药物开发。我们十分期待能在不久的将来，看到类似于CML靶向药——伊马替尼一样成功的靶向治疗来改善aCML预后。

专家简介

王建祥教授

主任医师，博士生导师

国家血液系统疾病临床医学研究中心主任

中国医师协会内科医师分会副会长

中国医师协会血液科医师分会副会长

中国医学科学院血液学研究所副所长

天津市劳动模范

卫生部突出贡献中青年专家

享受国务院政府特殊津贴专家

新世纪百千万人才工程国家级人选

先后在日本熊本大学，美国国立卫生研究院(NIH)留学深造