对进行性核上性麻痹新诊断标准的思考：附2例病例报告
进行性核上性麻痹 (progressive supranuclear palsy， PSP) 是一种相对少见的神经系统变性病。其典型临床表现为垂直性核上性凝视麻痹、姿势不稳、轴性肌张力障碍、假性球麻痹以及认知功能障碍。近年来，PSP研究取得了一些新进展，尤其在其病理机制、前驱症状以及神经影像方面。
2017年5月，国际运动障碍疾病协会(MDS)通过其官方杂志MovementDisorders发布了PSP的临床新诊断标准，本文由2例PSP病例引发对新诊断标准的思考。
患者1，男，58岁，大专学历，公务员，2012年9月首次于我科就诊。2010年，患者左下肢静止时出现不自主抖动。
2011年，患者出现右下肢静止时不自主抖动，于外院就诊，考虑帕金森病可能，口服多巴丝肼、盐酸普拉克索及盐酸苯海索，症状明显改善。2012年9月首次于我科。
神经系统检查：高级认知功能正常。双侧眼球活动灵活、各方向到位。双下肢静止性震颤，左侧为著。左下肢齿轮样肌张力增高。Pullback试验(-)。
2012年9月颅脑MRI：T2WI正中矢状位可见中脑顶盖、被盖部萎缩，呈“蜂鸟征”(图1A)，T1WI横断面中脑前后径变短，脚间池变宽，呈“米老鼠征”(图1B)，T2WI正中矢状位中脑面积(M)(1.115±0.029)cm2，脑桥面积(P)(5.638±0.046)cm2，M/P=0.198(图1A)。
患者于2013年3月出现左上肢不自主抖动，上述症状进展缓慢，病情较稳定。2014年11月，患者出现姿势不稳，无跌倒，体格检查发现Pullback试验(+)。2016年2月，患者因慢性胃炎自行停药后行走不稳，反复跌倒，伴言语不清、欠流利，神经系统检查发现双侧眼球垂直性扫视减慢。
2016年11月复诊，患者行走不稳，助行器辅助可行走，言语不清、欠流利。
神经系统检查：言语不清、尾音重复。双侧眼球向上、向下活动受限。左上肢及双下肢静止性震颤。左上肢及双下肢齿轮样肌张力增高。Pullback试验(+)。
2017年11月复诊，患者可自行行走，行走不稳，易跌倒，言语不清、尾音重复，无幻觉、头晕、小便失禁，服药效果可。神经系统检查：言语不清、尾音重复。双侧眼球向上、向下活动受限。左上肢及双下肢静止性震颤，下肢为著。左上肢及双下肢齿轮样肌张力增高。Pullback试验(+)。双侧病理征(-)。
2017年11月颅脑MRI可见“蜂鸟征”及“米老鼠征”，无“十字征”或“裂隙征”(图2)，T2WI正中矢状位中脑面积(M)(0.964±0.004)cm2，脑桥面积(P)(5.381±0.095)cm2，M/P=0.179(图2A)，中脑萎缩加重。
自2011年至今，患者曾服用多巴丝肼、卡左双多巴、普拉克索、盐酸苯海索及盐酸司来吉兰治疗，服药后症状可明显改善。神经心理学评估结果见表1。
图1：2012年9月患者1颅脑MRI平扫
A：T2WI正中矢状位可见“蜂鸟征”；B：T1WI横断面可见“米老鼠征”。
图2 2017年11月患者1颅脑MRI平扫
A：T2WI正中矢状位可见“蜂鸟征”；B、C、D：T1WI横断面可见“米老鼠征”；E、F：无“十字征”或“裂隙征”。
表1：患者1量表评估结果(分)
UPDRS-Ⅲ：统一的帕金森病评估量表第三部分；MMSE：简明精神状态检查；MOCA：蒙特利尔认知评估量表；HAMA：汉密尔顿焦虑量表；HAMD：汉密尔顿抑郁量表；ADL：日常生活能力量表。
患者2，女，63岁，大专学历，退休医生，2017年5月首次于我科就诊。
2015年底，患者出现重复语言，单个字、词重复，语言不清、不流利。2016年初，患者出现动作迟缓、行走不稳，转身、后退时易向后摔倒，伴左面部不自主抖动，左眼不易睁开，于外院就诊，考虑帕金森综合征，口服多巴丝肼、盐酸司来吉兰及盐酸多奈哌齐等药物，上述症状有改善。
2017年4月，患者出现双上肢不自主抖动，能握笔，但不会写字，服药效果变差。患者无其他重大疾病史，无神经退行性疾病家族史。
神经系统检查：定向力、记忆力受损。言语不清，重复语言。双侧眼球向上、向下活动受限。左眼睑痉挛。左面部不自主抖动。双上肢静止性震颤。Romberg征睁闭眼均不稳。
颅脑MRI示：T2WI正中矢状位可见中脑顶盖、被盖部萎缩，呈“蜂鸟征”，T1WI横断面中脑前后径变短，脚间池变宽，呈“米老鼠征”，中脑明显萎缩。
量表评估：UPDRS-Ⅲ：32分(关期)。MMSE：23分。MOCA：19分。HAMA：11分。
HAMD：6分。
ADL：50分。
颅脑MRI示中脑萎缩。
颅脑Tau-PET示中脑及纹状体区阳性显影，颅脑FDG-PET示双侧额叶皮质及纹状体代谢减低，颅脑DAT-PET示双侧尾状核及壳核多巴胺转运蛋白分布减低，符合PSP改变(图3)。
图3：患者2颅脑PET
A、B：2017年11月患者2颅脑Tau-PET示中脑及纹状体区阳性显影；C：颅脑FDG-PET示双侧额叶皮质及纹状体代谢减低；D、E：颅脑DAT-PET示双侧尾状核及壳核多巴胺转运蛋白分布减低。
传统观点认为，垂直性核上性凝视麻痹(或垂直性扫视变慢)和姿势不稳摔倒是临床诊断PSP的必要条件。
但由于PSP的临床表现异质性很大，尤其是在病程早期，既往诊断标准敏感性较低，存在较高的漏诊率和误诊率。
回顾近年PSP各领域的研究进展，包括异常的Tau蛋白病理改变在PSP发生发展中地位的确立、PSP从早期无临床症状到晚期临床症状全面表现的连续过程的提出以及PSP神经影像学的研究等均取得了突破性进展，这些成果促使了PSP诊断标准的修订。
2017年5月，MDS发布的新版PSP诊断标准将核心诊断标准由眼球运动障碍和姿势不稳2个扩展为眼球运动障碍、姿势不稳、少动以及认知功能障碍4个，借助神经心理学量表，同时参照神经影像学及实验室检查结果，提高了诊断标准的敏感性。
如果PSP患者病程早期即出现典型的临床表现，则有助于临床医生明确诊断。如患者2，以重复语言、言语不清起病(C1)，病程第1年出现动作迟缓(A2)、行走不稳，易摔倒(P1)，起病3年内出现左旋多巴抵抗(CC1)，神经系统检查发现双侧眼球向上、向下活动受限(O1)，量表评估存在认知功能障碍(C2)，颅脑MRI示中脑萎缩(IF1)，颅脑PET示中脑及纹状体区Tau蛋白异常聚集、双侧额叶皮质及纹状体低代谢、双侧尾状核及壳核多巴胺转运蛋白分布减低。根据新版PSP诊断标准，患者2诊断为很可能的PSP(probably PSP-SL/RS)(O1+P1+A2+C1)。
然而，如果病程早期尚未出现PSP典型的Richardson综合征，如患者1，早期颅脑MRI提示中脑萎缩，但其临床表现(非对称的静止性震颤、左旋多巴药物反应良好等)仅表现为帕金森病症状(A2/A3)。此时要求医生继续关注病情发展。患者1于病程第4年出现行走不稳，病程第6年出现眼球垂直性扫视缓慢(O1/O2)。根据新版PSP诊断标准，患者1符合临床很可能的PSP(probablyPSP-P)(O1/O2+A2/A3)。
研究发现，一些无PSP临床表现的患者尸检中发现PSP病理改变，提示PSP的发生发展可能是一个逐渐积累的过程：典型的临床特征出现之前，相关病理改变已经广泛累及神经系统，随着这一过程的推进，患者可出现一些较轻的、不典型的临床表现，这些不典型的临床表现将逐渐进展为典型的临床特征，疾病晚期，不同的变性病之间可出现叠加。
本文中患者1病程早期临床症状并不典型(静止性震颤)，但颅脑MRI已提示中脑萎缩，随着病情进展，逐渐出现PSP典型的临床特征(眼球运动障碍及姿势不稳)。而患者2首次于我科就诊时，同时具有RS表现和SL表现，提示PSP不同亚型之间可能存在叠加。
2005年在一项103例病理确诊PSP的研究中，Williams等提出了一种PSP变异型——PSP-P型。P型临床特点为不对称性起病、震颤、动作迟缓、早期对左旋多巴治疗有中度反应且进展缓慢，而认知功能障碍、姿势不稳和眼球运动障碍出现较晚。因此，PSP-P型早期与原发性帕金森病临床表现相似。但是，PSP-P型患者病程早期可出现吞咽困难、言语不清以及语音流畅性受损，病程晚期很少出现左旋多巴诱导的运动障碍、自主神经功能障碍以及视幻觉，对鉴别PSP-P型和帕金森病有一定提示意义。
患者1于2016年出现言语不清、欠流利，至今未出现左旋多巴诱导的运动障碍、自主神经功能障碍以及视幻觉，可与帕金森病鉴别。
中脑和上小脑脚的萎缩是鉴别PSP与其他帕金森综合征的有效指标。一项经病理证实的PSP、多系统萎缩、帕金森病患者和健康对照的队列研究发现，常规颅脑MRI比临床表现对诊断PSP的特异性更高，但敏感性较低。
本文两例患者在病程早期颅脑MRI均已提示中脑萎缩可能，即使患者1在病情早期尚未出现典型的PSP症状，应继续关注病情变化，及时调整诊断及用药。另外，一些可反映神经系统代谢异常的检查，如颅脑FDG-PET、Tau-PET及DAT-PET等也是PSP潜在的影像学生物标志物。
本文所报道的患者2颅脑Tau-PET、FDG-PET及DAT-PET示中脑及纹状体区Tau蛋白异常聚集、双侧额叶皮质及纹状体低代谢、双侧尾状核及壳核多巴胺转运蛋白分布减低，符合PSP改变。遗憾的是，限于主客观原因，患者1未行这类检查。
综上，PSP诊断标准以临床表现为核心，借助神经心理学量表，参照神经影像学及实验室检查结果，最终诊断依赖于临床综合分析、随访和病理检查。新的诊断标准的提出，有助于提高临床医生对该病的认识，促进致病机制的探讨，推动疾病修饰治疗的研究，让我们更加接近疾病本质。