看图识病（99）：颈部肿胀
有颈部肿胀史的男性患者。
对比增强CT扫描，冠状面（A）显示颈部淋巴结肿大。 矢状面重新格式化CT扫描，骨窗（B）显示胸骨柄和胸椎中有许多硬化病灶。 冠状位CT扫描（C）显示肝肿大。
答案：POEMS综合征
POEMS综合征是进行性多神经病变 (polyneuropathy) 、脏器肿大 (organomegaly) 、内分泌病变 (endocrinopathy) 、M蛋白血症 (M-proteins) 、和皮肤改变 (skin changes) 以及浆细胞恶性增生为特征的一种较少见的系统性疾病。
本病于1968年首先由日本学者Shimpo等作为一个独立的综合征来报道, 称为Shimpo综合征。
由于1956年英国的Crow已报道过2例类似的患者,1968年Fukase又指出此种多系统症状患者可伴发于骨髓瘤或髓外浆细胞瘤, 故又有Crow-Fukase综合征之称。
1 病因与发病机理
至目前为止, 病因与发病机理仍不完全清楚, 可能与下列因素有关:
1) 浆细胞瘤
本病可伴发于骨硬化性骨髓瘤、孤立性骨髓瘤、多发性骨髓瘤。Bardwick认为浆细胞克隆对人类周围神经髓鞘的亲和力与发病有关。垂体及垂体下丘脑的有关结构,可能是这种克隆的最初靶器官, 继而导致内分泌病变和皮肤改变。
2) 自身免疫
也有人认为本病发病与自身免疫有关。免疫反应刺激浆细胞增殖, 合成M蛋白, 并沉积于多脏器组织。如M蛋白的轻链沉积在神经组织上, 与髓鞘结合产生脱髓鞘反应。90%的该病血液中能检出抗神经自身抗体, 这些抗体与神经内膜结合致神经受损。
3) 人类疱疹病毒8 (HHV-8) 感染
Laurent等从7/13 (54%) POEMS综合征患者组织中检出HHV-8DNA片段, 且淋巴结中的检出率高于骨髓和脾标本, 揭示淋巴结中的病毒负荷较高, 为HHV-8的主要靶组织。
9/18 (50%) POEMS综合征患者血液中有抗HHV-8抗体, 且伴多中心性Castleman's病(MCD) 的POEMS综合征患者HHV-8DNA片段和抗HHV-8抗体检出率高于不伴MCD的POEMS综合征患者[分别为6/7 (85%) 、7/9(78%) ]。
HHV-8是一种淋巴热带病毒, 主要寄生在淋巴结, 它能在爱滋病患者免疫抑制期再活化, MCD具有与爱滋病相似的免疫缺陷, 故感染的HHV-8病毒易再活化。
4) 白介素-6 (IL-6) 增高
IL-6在组织和血中浓度的增高与本病发病有关。
5) 血管内皮生长因素 (VEGF) 产生过多
VEGF产生过多在该病的发病机制中占重要地位。Watanabe等检测了10例POEMS综合征患者的VEGF, 结果显示该病VEGF水平是其他神经病的15～30倍, 治疗后其水平下降。VEGF通过增高毛细血管通透性而影响血神经屏障, 从而使神经内膜的压力增高继而水肿。
HHV-8、IL-6及VEGF三者之间有密切联系。HHV-8染色体翻译的IL-6 (与人类具同一抗原性) , 能强烈地刺激人类B淋巴细胞, 使浆细胞增高, 产生M蛋白, 致全身多系统自身免疫性损害。同时, IL-6能增加VEGF的表达, 从而间接地促进血管的增生和增加血管通透性。
6) 雌激素增加
本病常有雌激素的产生增加或雄激素转化为雌激素的加速。这一现象显然与本病的某些症状如男性乳腺增生、阳萎、闭经、皮肤色素沉着及浮肿有关。
2 临床特征
2.1 发病年龄及性别
多在40～50岁。以男性居多, 男∶女=3∶1。
2.2 临床表现及检查
2.2.1 神经系统
为本病最突出的表现。主要表现为四肢手套、袜套样感觉减退, 皮肤有灼热感、麻木、并呈对称性逐渐向近端扩展。随后, 渐进性肌无力、萎缩, 许多患者因严重无力而不能行走。此类表现类似于慢性格林一巴利综合征。一般不累及颅神经, 但约62%的患者有视乳头水肿。罕见双侧膈神经受累。97%的患者脑脊液检查可见蛋白显著增高, 细胞数正常, 出现蛋白细胞分离现象。神经束活检示轴突变性和节段性脱髓鞘。肌电图示神经源性损害, 运动和感觉神经传导速度显著减慢。
2.2.2 脏器
主要表现为肝、脾、淋巴结肿大, 分别为67%、37%和64%, 淋巴结活检呈树枝状毛细血管增生, 滤泡间质有大片成熟浆细胞。这种变化与Castleman's病血管滤泡增生相似。
2.2.3 内分泌
因发生分泌障碍可表现为阳萎、男性乳房女性化、闭经、对葡萄糖耐受不良甚至糖尿病。少见的有原发性甲状腺、肾上腺功能低下。
2.2.4 M蛋白血症
是诊断本病的重要依据之一。日本报道阳性率为72%, 欧美为66%, 我国为34.4%。以IgG为主, 少见IgA型。多数患者有M蛋白轻链存在, 多为λ轻链, 少数为κ轻链。少数患者尿中有本周氏蛋白。
骨髓检查示浆细胞增多, 可达48%,但在不伴骨髓瘤的患者其浆细胞数可正常。
2.2.5 皮肤表现
以皮肤色素沉着和皮肤干燥增厚最为多见。前者表现为弥漫性棕色色素过度沉着, 类似阿狄森病。后者为皮肤干燥增厚、肿胀, 表面光滑, 肢端硬化, 不能握拳, 似硬皮病。可伴雷诺现象。
多毛症也较常见, 可伴胸腹水, 少见心包积液。此外, 低热、多汗, 高血压亦可见到。
患者骨骼X线片半数以上异常, 主要累及椎骨、骨盆和肋骨, 以骨质硬化为最普遍, 在脊柱上可表现为针样增生。血沉快, 可见蛋白尿。
2.3 与浆细胞瘤的关系
Nakanishi等认为本病患者都有浆细胞的恶性增生。他总结的102例中, 56例合并有多发性骨髓瘤。
Bardwick等认为本病特别容易伴发骨硬化性骨髓瘤和孤立性骨髓瘤。此病伴发骨髓瘤在欧美占88%, 日本占55%, 我国为27.3%。
2.4 与MCD的关系
Laurent等研究的18例POEMS综合征患者中9例伴发于MCD, 两者并存预后更差。
3 诊断标准
Nakanishi等提出7个方面:
①慢性进行性周围神经病;
②脏器肿大;
③内分泌紊乱;
④M蛋白血症;
⑤皮肤改变;
⑥全身性水肿;
⑦视乳头水肿、脑脊液球蛋白增高;其他可有低热多汗等。
其中①和④为必备条件, 此2项加其余5项中的1项可诊断为本综合征。
4 治疗
目前尚无特殊治疗方法。对非骨髓瘤患者以应用强的松和免疫抑制剂或细胞毒类药为主。可选用马法兰、环磷酰胺。尽管这些治疗初期显效, 但继续治疗则无效。也有报道服用抗雌激素药三苯氧胺 (Tamoxifen)或丙酸睾丸酮使雌雄激素水平下降, 近期有效, 远期效果有待于观察。
Coto等对1例此病应用人重组干扰素治疗18个月, 3个月后神经病变示显著改善, 肿大的肝脾淋巴结完全恢复。血浆置换无效。1例患者应用静脉滴注丙球, 显示无效。
伴发于浆细胞瘤或MCD的患者, 用化疗、放疗和手术治疗原发病可使大部分患者近期获得明显疗效。对伴发于硬化性骨髓瘤的患者, 行一或多部位骨硬化损害的放疗或手术切除, 可能改善多发性神经病变, 甚至本病完全缓解。
5 病程与预后
本病是一种进展缓慢的恶性疾患, 自首发症状起存活时间平均为33个月 (6个月～7年) , 也有报道达13年。死亡原因主要为心力衰竭或与多发性神经病变有关。而与浆细胞恶性增生无关。