分离体验通常发生在创伤反应中，虽然它们的存在强烈影响创伤后谱系障碍的治疗方法，但其病因仍知之甚少，其现象学特征也不完全。可靠地评估分离症状的严重程度，具有巨大的临床实用价值。尽管目前尚不清楚基于大脑的测量指标是否足够敏感和稳健，以及是否可以进行个体水平的估计，但其可以为临床诊断提供更多的角度。作者试图测试一种基于大脑的分离严重程度评估方法的稳健性和敏感性。对65例有儿童期受虐史和目前具有创伤后应激障碍(PTSD)病的女性被试进行fMRI扫描，分析大脑网络连通性。使用多维分离体验量表测试了创伤相关的分离体验程度。通过机器学习技术进行连通性分析。控制了童年创伤和创伤后应激障碍的严重程度后，模型性能为中等。对模型估计贡献最大的连接涉及默认和额顶控制网络。当使用传统的基于群组的网络分割时，所有模型的性能都处于随机水平。与PTSD和儿童期创伤不同，创伤相关的分离症状可以根据网络连接来估计。此外，网络间的脑连接可能为症状的严重程度提供无偏估计，为更客观、临床有用的分离生物标记铺平道路，并促进我们对其神经机制的理解。本文发表在The American Journal of Psychiatry杂志（可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文）。相关的FNC文章可浏览以下链接（直接点击即可浏览，我个人比较推崇2篇BRAIN及DMN的文章，已标红）：
边缘和自主神经加工改变支持心碎综合征的脑神经机制
ICA在fMRI组水平推断和融合多模态数据方面的应用
应激与轻度炎症对于PTSD患者的功能脑网络的双重影响
AJP：大脑功能连接的内在模式在调节重度抑郁患者抗抑郁治疗反应中的作用
Molecular Psychiatry：静息态fMRI预测青少年认知能力
Molecular Psychiatry：内在连接组是预测重性抑郁缓解的生物
对PTSD和MDD共病患者的TMS临床治疗反应的脑网络机制的探索性研究
创伤后应激障碍（PTSD）的功能连接神经生物标记
BRAIN ：帕金森病中与痴呆相关的动态功能连接改变
Brain：帕金森患者脑内功能网络连接异常
Radiology:认知功能障碍的多发性硬化症患者的fMRI网络动态性
PNAS:童年创伤经历与重度抑郁症患者异常脑功能连接有关
Biological Psychiatry：高外周炎症信号与情绪调节网络和中央
DMN:大脑的默认网络
默认网络：最新的解剖、生理研究及其研究发展过程中的新观点
注释：分离是一种心理防御机制，在这种防御机制中，个体的身份、记忆、意念、感觉或知觉从意识状态脱离开来，并不能主动地回忆或体验。每个人在某段时间均可出现分离现象，例如，人们发现下班乘车回家后对路途上大部分经历并不能回忆，因为他们当时可能正沉湎于个人内心体验或在听收音机的节目。在催眠中，一个人可以对身体上的疼痛出现感觉分离。但在其他形式的分离现象中，一个人可以缺乏自我感觉并有对既往生活事件回忆的紊乱。分离性障碍包括分离性遗忘、分离性神游、分离性身份障碍、人格解体和一些精神病学家认为是分离性障碍但没有特异性，缺乏明确定义的分离性状态。分离性障碍往往由不能承受的应激所引起，这种应激可能是个体看见或经历的创伤性事件、事故或灾难而造成，或者个体内心存在强烈的矛盾体验，不能容忍，迫使其神志脱离意识状态里那些不能容忍或不能接受的信息和感觉。经历过创伤事件后，往往伴随着分离体验，如健忘、病理性重现、麻木、人格解体、现实感丧失、消极影响现象和身份认同障碍，表明在严重威胁环境下，分离往往起到防御或应对的作用。有人提出，在从创伤中恢复的过程，分离体验提供了心理距离。然而，长期倾向于分离体验会影响一个人的认知功能。在创伤特别严重、慢性或发生在大脑发育的关键时期（情绪系统对经验高度敏感）的情况下，分离是常见的后果。因此，分离体验的存在与否是许多创伤后综合征临床严重程度的重要指标。包括创伤后应激障碍(PTSD)以及一些以分离为核心病理的综合征，如分离性身份障碍。尽管分离症状在表征创伤后综合征方面具有重要的临床意义，但目前还没有客观的研究。这阻碍了对患者进行适当的治疗，包括准确的诊断、预后和治疗选择。此外，对主观报告的依赖限制了对分离体验的神经生物学的理解，因为个体是否以及如何报告他们所经历的内容的个体差异可能会导致无法解释的类内差异。因此，需要改进方法来研究分离体验的严重程度，更好地理解其生物学基础，从而推进新的治疗途径。以大脑为基础的客观症状分析方法可以研究生物标记物，因为它们不依赖于症状或生理的任何外在表现。许多研究都表明大脑的变化与分离体验的倾向性相关。例如，基于种子点的连通性分析表明，当患有创伤后应激障碍及其亚型的被试处于休息状态时，在人格解体和现实感丧失时，情感和觉醒的模式被过度调节。分离性身份障碍个体的研究显示，当患者处于麻木和分离状态时，神经生物学模式与PTSD分离型的模式相似。基于大脑形态，Reinders团队成功地使用机器学习区分了患有分离性身份障碍的个体和健康对照组被试。这项工作表明，分离的主观体验与可测量的群组层面的脑差异和个体层面的脑结构差异有关；然而，这些变化是否足够敏感和稳健，使得可以基于大脑功能的个体水平来估计分离严重程度还没有得到测试。为了解决这一问题，并确定基于皮层网络连通性的非侵入性脑源性生物标记物可以在多大程度上提供客观手段来测量分离体验的程度，本文使用功能磁共振(fMRI)序列，对接受创伤后精神病理学护理的女性患者进行了一项横断面观察研究，每个妇女都表现出不同的分离症状严重程度。为了确定这些fMRI数据是否足以评估个体分离的严重程度。本文采用机器学习方法，使用个体被试的大脑连接指标。在评估区域之间的连接之前，在个体水平上定义皮层功能边界。被试是75名在美国东北部一家精神病院寻求住院或门诊治疗的女性。所有被试都有儿童期受虐史、创伤后应激障碍(PTSD)、以及不同程度的分离症状，包括一些与分离性身份障碍共发生的症状。对MRI有禁忌症的被试被排除在外，其他排除标准包括神经系统病史，头部受伤导致意识丧失超过5分钟的病史，最近一个月酗酒或滥用药物，以及精神病谱系障碍史。最终有65名被试的数据以供后续分析。表1总结了这些被试的人口统计和临床特征。Massachusetts General Brigham Human Research Affairs Institutional Review Board委员会批准了所有程序，这些程序都是根据人类被试指南和规定进行的。所有被试都提供了书面知情同意。
采用DSM-5创伤后应激障碍量表(CAPS5)诊断创伤后应激障碍(PTSD)，采用DSM-IV分离性障碍结构化临床量表诊断分离性障碍。在模型中，还使用CAPS-5创伤后应激障碍症状严重度分数进行控制。这个分数是对创伤后应激障碍所有症状的严重程度的衡量，范围从0到100。在本研究的样本中，CAPS-5症状严重程度总分内部一致性较好(Cronbach‘s alpha=0.83)。本文最感兴趣的量表是多维分离量表，这是病理性分离症状的综合自我报告。在本文的模型中，将重点放在预测分离体验严重程度的分数上。该评分是分离症状达到临床显著性水平的指标，分数从0到168。在本次样本中，多维分离量表表现出良好的内部一致性(Cronbach‘s alpha=0.99)。此外，使用儿童创伤问卷(CTQ) 来评估儿童虐待的频率。CTQ总分从25分到125分不等。在本研究样本中，CTQ表现出极好的内部一致性(Cronbach‘s alpha=0.94)。磁共振扫描在3T Tim Trio扫描仪(西门子，德国埃尔兰根)上进行，使用供应商提供的12通道头线圈和标准T2*加权回波平面成像(TR=3000ms，TE=30ms，翻转角=85°，3x3x3 mm体素)进行血氧水平依赖(BOLD)功能磁共振成像。被试在BOLD成像过程中完成了一系列任务：多源干扰任务(396秒)，蒙面面孔任务(450秒)，以及“休息”任务(372秒)，在此期间，被试需睁开眼睛躺着不动。对静息态和基于任务的功能磁共振数据进行预处理。简而言之，处理包括丢弃前四个时间点的数据、时间校正、运动校正、带通滤波、运动回归、全脑信号回归以及脑室和白质回归。不同任务(包括“REST”任务)的数据在每个被试中整合到一起，以增加每个被试的数据量和可靠性。头动大于0.2 mm和颞部信噪比小于100的被试被排除在进一步分析之外。在每个个体中定位感兴趣的功能区。首先，基于Genomic Superstruct Project的1000名被试的样本，创建了覆盖整个大脑的精细的和群组水平的分割模板，包含92个感兴趣区域。简而言之，根据Desikan-Killiany图谱，我们将大脑皮层划分为五个脑叶-额叶、顶叶、颞叶、枕叶和运动区，然后应用k-均值聚类方法根据功能连接情况将每个脑叶分割为多个亚区。通过每个顶点的时间序列与其他1175个顶点之间的皮尔逊相关性计算功能连接，这些顶点是由freesurfer fsaverage6空间中采样得到的。其次，我们应用了之前报道的迭代分割策略导出每个脑叶的个体水平的分割图谱。使用这个程序，在我们的数据集的65名被试中，总共定位了92个个体的同源功能区。这些感兴趣的功能区在不同个体的大小和位置上显示出很大的个体间差异。接下来，我们评估了症状-连接关联性。综上所述，我们通过为每个被试定义个体化功能节点(即区域)来计算脑网络连接，然后计算整个皮质连接矩阵的边的权重。随后，使用LIBLINEAR软件包中的回归支持向量机(SVR)算法(使用默认参数的L2正则化L2-Lost SVR模型)，使用留一交叉验证(LOOCV)法估计被试的多维分离量表的分离体验严重程度分数。在每个LOOCV中，选择与严重程度分数显著相关的特征来训练支持向量机模型。重要的是，运动、年龄、儿童创伤严重程度和创伤后应激障碍症状严重程度，这些协变量都从大脑特征和测量的分离症状严重程度评分中回归。这种方法产生了与症状分数相关联的大脑网络边的最佳组合。如上所述，个体功能区显示出显著的被试间大小差异，这可能与个体行为差异有关。我们进一步训练了上述SVR模型，以调查功能区的大小是否与分离症状评分有关。使用置换检验确定对分离症状评分的预测是否超过随机水平。测量的症状分数在被试中随机置换1000次，每次都重复预测过程。预测中特征(功能连接或功能区域大小)的权重/贡献率通过SVR模型中相应特征的回归系数的绝对值估计。每个LOOCV内的连接略有不同。由于这种差异，我们只在图中显示了“一致特征”。一致特征是LOOCV的共同特征，是预测分离体验严重程度分数的重要特征。最后，基于个性化功能连接的预测分析进行k-fold交叉验证（传统的5折交叉验证）。具体地说，使用80%的被试训练该模型，并在其余20%的被试中测试该模型。交叉验证重复100次，并报告平均预测精度r、r平方和均方误差(即预测值与真实值的偏差程度)以评估预测性能。为了确定个体化功能连接是否与分离严重程度分数有关，我们训练SVR模型来估计每个被试的分离分数。我们发现，65例患者的分离症状评分可以通过一组功能连接进行可靠的估计，估计评分和观察评分之间存在显著的相关性(图1A)。在控制头部运动的同时，我们进一步计算了预测症状和观察到的症状之间的偏相关。我们发现，控制头部运动对相关性几乎没有影响。根据LOOCV模型的不同，对评分的估计有贡献的特征数在30到43之间。对评分估计贡献最大的连接主要涉及额顶控制网络和默认网络(图1B)。
图1 使用个体脑图谱构建功能连接和基于群组图谱的功能连接预测分离体验评分
为了进行比较，使用群组水平图谱中确定的相应功能区域之间的功能连接重复进行SVR分析。评分的预测值与观察值之间的相关性显著降低(图1C)。根据LOOCV模型的不同，对评分估计有贡献的特征数量从33到52个不等。尽管预测较弱，来自图谱的最具预测性的连接同样涉及额顶控制和默认网络(图1D)。我们使用另一个由360个区域组成的群组水平图谱重复分析，得到了类似的结果。重要的是，我们发现，与由个体图谱定义的相同连接相比，由群组图谱定义的连接与症状评分的相关性较小(图2)。这表明，与症状相关的连接被群组水平图谱所掩盖，从而削弱了对症状的预测。
图2 个体和基于群组分析图谱功能连接和分离分数的相关性作为最后一步，我们使用五折交叉验证重复了基于个体化连接的预测分析，发现结果是稳健的。这表明，个体化定义的脑区更优。如果您对脑影像数据处理感兴趣，欢迎参加思影科技相关课程
第三十五届磁共振脑影像基础班（重庆，11.30-12.5）
第十届磁共振脑影像结构班（重庆，11.2-7）
第十八届磁共振脑网络数据处理班（南京，11.6-11）
第十三届脑影像机器学习班（南京，12.13-18）
第十五届DTI数据处理班（南京，12.26-31）
第三十六届磁共振脑影像基础班（南京，2021.1.6-11）
根据功能连接是连接到同一网络中的两个区域还是连接到不同网络中的两个区域，将其分为网络内连接和网络间连接(图3)。我们评估了每个被试的网络内和网络间连接值。为了计算特定网络的网络内连通性，我们对网络内所有区域对的连通性进行了平均。为了计算特定网络的网络间连通性，我们对涉及网络内区域和网络外区域的所有区域对的连通性进行了平均。我们发现，影响症状评估的连接大多是网络间连接，涉及视觉、额顶控制和默认网络(图3A)。
图3 预测模型中涉及的网络间和网络内连接
然后调查了个体化的功能区域是如何改变网络间连接的，发现相较于群组水平图谱，个体化图谱网络间连接的绝对值明显减少(平均减少5.15%) (图3B)。有趣的是，尽管网络间连通性的绝对值显著降低，但它们产生了更好的症状估计，这表明当功能区域是基于个体化定义时，网络间的连通性可能会得到更准确的量化。3.3 来自个体化感兴趣区的大小和功能连接的补充信息用于预测症状评分功能连接的研究大多集中在脑区之间的连接强度上，而很少研究脑功能区域的地形图，因为图谱没有提供区域大小变化的信息。在这里，我们检查了个体功能区的大小是否与行为相关。我们发现，个体区域的大小可以预测症状评分。具体地说，我们观察到分离严重程度分数与腹侧注意网络的大小呈轻度负相关，而与躯体运动网络的大小呈正相关。结果表明，功能区的大小为症状的预测提供了有用的信息. 为了进一步确定功能区域的大小是否在预测症状评分时为功能连接提供了非冗余信息，我们使用区域大小和功能连接的组合特征重复了SVR分析。我们发现，与单独使用任何一个特征相比，包括区域大小和功能连接的联合模型对分离症状评分的预测效果更好（图4B)。
图4 分离体验评分与功能区域大小的关系
尽管在创伤性分离的神经基础上有基础性工作，但该领域尚未有基于大脑或其他方面的临床测试，以证实主观症状报告，并提供客观的分析，记录分离症状的存在或易感性。在目前的工作中，开始探究大规模脑网络连接异常和分离体验模式之间是否存在映射，这些模式是否可以与经历其他常见创伤后症状(例如，过度唤醒、噩梦)相关的模式区分开来。在控制了运动、年龄、童年创伤和创伤后应激障碍症状严重程度后，使用病理性分离症状的测量方法来表征分离体验的倾向，并测试是否可以从加权的、个体的功能连接评估中预测这一分数。结果发现本文的模型成功地预测了分离症状评分，远远高于随机水平。由于本模型控制了童年创伤和创伤后应激障碍症状的严重程度，因此良好的预测表现表明：创伤相关的分离有不同于创伤后应激障碍和童年创伤的神经机制。机器学习是一种用于生成预测模型的技术，在我们的模型中，高权重并不一定意味着那些网络连接对分离更重要；相反，模型中的高权重意味着该连接在回归模型中是重要的。因此，我们的工作得出的主要结论是，在我们的模型中，异常的网络连接与分离症状的估计有关。虽然这种方法并不能对分离的生物学做出统计推断，但值得推测的是，分离体验可能依赖于默认网络的脑区和额顶控制网络之间的连接。默认网络促进内部导向的注意，通常包括过去和未来的思考、情感和自我情感加工。额顶控制网络参与解决问题、与工作记忆相关的任务和决策。也有证据表明，额顶控制网络与默认网络结合在一起，以促进内部导向的、目标导向的认知，也就是解决问题来实现一个人的目标。虽然这些网络对分离更重要是推测出来的，但本文结果表明，当分离症状严重时，额顶控制和默认网络中的不同脑区更有可能同时活跃。这一结果可能暗示，具有高水平分离体验症状的个体中，内部目标导向的认知占主导地位。考虑到童年虐待史，个体可能很早就学会了依靠内部解决问题，因为照顾者不可靠。我们的解释受到几个重要限制。被试正在服用各种形式的精神药物，我们的样本没有足够的力量来解决这些问题。此外，虽然我们使用五折交叉验证验证了主要发现，但我们没有在独立的数据集中重复该发现。这可能会影响我们研究结果的通用性。最后，在这项横断面研究中，我们没有试图解决与分离体验倾向相关的大脑连接变化是特质效应还是状态效应。我们也没有测量扫描仪中的状态分离。因此，目前尚不清楚正在经历严重的分离体验或从分离中恢复(例如，通过治疗)的个体是否会在本文确定的相关功能连接中表现出变化。未来的工作将寻求解决这一问题和其他相关的潜在临床混杂因素，纵向跟踪个体，观察受复杂分离性疾病影响的神经系统对治疗的反应，潜在地揭示新的治疗靶点，并促进我们对创伤恢复潜在的基本神经生物学的理解。我们的工作对越来越多的文献做出了贡献，证明了创伤相关分离体验的大脑基础。提高对分离症状的认识和接受程度可能会促使患者寻求评估和护理，如让医生提供合适的护理，为治疗费用申请保险。更好地理解创伤相关分离体验的生物学相关性也可能为进一步研究治疗方法和精神药理学靶点提供信息。研究以大脑为基础的分离测量方法，而不是用自我报告测量，这样做的另一个潜在用途是，在无法有效使用自我报告的个体中进行症状评估 (例如，他们无意识或有意识地缩小或夸大自己的症状)，或者在需要客观佐证证据的情况下(例如，法庭诉讼)。最后，最近的研究表明，人们可以从大脑功能连接的独特模式-类似于指纹-可靠地识别精神健康问题上的个体差异。这可能有助于改善诊断和生物标记物工具，以更好地了解有这些症状的人的神经活动，并根据个人情况评估治疗效果。本文对经历过创伤事件后具有分离体验的患者进行研究，利用迭代分割策略构建个体化脑图谱，通过该图谱建立功能连接，提高了模型对症状评分的预测能力。其中，贡献最大的脑网络连接涉及默认和额顶控制网络。个体差异向来是脑科学研究中的重点，本文证实了个体化图谱相比于群组图谱的优越性，虽然不能为生物学机制提供直接解释，但仍奠定了基础，对其它精神疾病领域的研究有借鉴之处。由于该领域仍是探索阶段，所以需要更多的研究进一步探讨。如需原文及补充材料请添加思影科技微信：siyingyxf 或者18983979082获取,如对思影课程及服务感兴趣也可加此微信号咨询。觉得对您的研究有帮助，请给个转发，以及右下角点击一下在看，是对思影科技莫大的支持。
