慢乙肝患者中脂肪肝与肝硬化、肝癌及血清HBsAg清除的关系
摘要：
慢性乙型肝炎（CHB）患者并发脂肪肝（FL）较为常见。该研究发现，FL与CHB患者较低的肝硬化、肝细胞癌（HCC）发生风险以及较高的乙型肝炎表面抗原（HBsAg）血清清除率显著相关。
全球乙型肝炎病毒（HBV）感染者数量高达2.4亿，是肝硬化和肝细胞癌（HCC）的主要原因。脂肪肝（FL）是慢性肝损伤的另一个常见原因。在HBV感染流行地区，慢性乙型肝炎（CHB）患者的FL患病率在14%到70%之间。有研究报道显示合并FL更易发生乙型肝炎表面抗原（HBsAg）血清学清除。但与没有FL的CHB相比，并发FL的CHB患者发生肝硬化或HCC的风险是否更高，尚无明确的结论。
01
患者基线特征
该研究为回顾性队列研究，共纳入了来自美国和台湾医疗中心的6786名≥18岁的亚裔CHB患者，基线时患者平均年龄为46.24±11.63岁，男性患者4307名（63.47%），HBeAg阳性患者1442名（21.91%）。其中2552名患者（37.61%）接受抗病毒治疗。在平均131.88±77.28个月的随访期间，564名患者进展为肝硬化，281名患者进展为HCC，478名患者出现HBsAg血清学清除。经超声或CT证实，共有2141名患者（31.55%）并发FL（FL-CHB）。基线时，FL-CHB患者的平均年龄为45.89±10.98岁，男性比例为73.89%，平均BMI为25.45±3.69kg/m²。倾向评分匹配（PSM）产生了1079对具有平衡特征患者（表1）。
表1 PSM的CHB队列的患者基线特征
02
总体（未匹配）CHB队列中肝硬化、HCC和HBsAg血清学清除的发生率
与未合并脂肪肝的CHB患者相比，在未匹配总FL-CHB队列中的肝硬化（9.10% vs 12.07%，P<0.0001）和HCC（3.74% vs 6.18%，P=0.0001）的10年累积发生率明显降低、HBsAg 10年累积血清清除率明显升高（13.42% vs 9.97%，P=0.004）（图1A-C）。
图1 总体CHB队列中肝硬化（A）、HCC（B）和HBsAg血清清除率（C）的10年累积发生率。
当按抗病毒治疗状态分层时，在未匹配、未治疗的CHB队列中，FL-CHB和单纯CHB组的肝硬化和HCC发生率相似，但FL-CHB组的HBsAg血清清除的10年累积发生率明显升高（15.91% vs 11.84%，P=0.003）（图2A）。而在未匹配的接受抗病毒治疗人群中，与FL-CHB组相比，不伴有FL的CHB患者的肝硬化（28.34% vs 8.10%，P<0.0001）和HCC（7.31% vs 1.65%，P<0.0001）的10年累积发病率更高，但HBsAg血清清除率没有差异（图2B）。
图2 根据抗病毒治疗状态亚组分析总体CHB队列中肝硬化（A）、HCC（B）和HBsAg血清清除率（C）的10年累积发生率。
03
倾向评分匹配（PSM）队列中肝硬化、HCC和HBsAg血清学清除的发生率
与前述结果一致，在PSM队列中FL-CHB患者的肝硬化（10.52% vs 15.47%，P=0.0001）、HCC（4.51% vs 6.48%，P=0.06）10年累积发生率与未合并FL的CHB患者相比也较低，并伴有更高HBsAg血清清除率（16.19% vs 5.92%，P=0.05）。
当按抗病毒治疗状态进行分层时，未治疗伴或不伴FL的CHB患者的肝硬化、HCC及HBsAg血清清除的发生率相似（图3A），但在抗病毒治疗的CHB患者中，不伴有FL的患者肝硬化（33.79% vs 4.68％，P<0.0001）和HCC（15.06％ vs 3.36％，P=0.0004）的10年累积发生率显著升高，HBsAg血清清除率则相对较低（1.00％和3.79％，P=0.04）（图3B）。
图3 根据抗病毒治疗状态，在倾向评分匹配的CHB队列中，肝硬化、HCC和HBsAg血清清除的10年累积发生率。
04
PSM队列中与肝硬化、HCC和HBsAg血清学清除相关的因素
Cox比例风险回归分析表明，在进行抗病毒治疗的患者中，FL与较低的肝硬化和HCC风险相关，这一现象在未治疗患者中未观察到（表2）。在接受治疗的患者中，年龄、性别、饮酒史、糖尿病和BMI有更高的肝硬化风险；年龄、男性、糖尿病、BMI和基线肝硬化与更高的HCC风险相关。然而，这些变量均与HBsAg血清清除无显著相关。
为了进一步明确饮酒对以上结果的影响，作者使用敏感性分析，在排除了所有酒精数据缺失或有饮酒史的患者后FL仍然与较低的肝硬化、HCC发生风险及较高的HBsAg血清清除率相关（表2）。
表2 根据抗病毒治疗状态，倾向评分匹配的CHB队列中，与肝硬化、HCC和HBsAg血清清除相关的因素
总结
FL和CHB都是公认的肝硬化和HCC常见病因，有研究报道二者合并可能加速终末期肝病的进展，而在这项包括社区来源的CHB患者人群的大样本回顾性队列研究中的发现则与之完全相反。作者推测这种矛盾的原因可能主要是前期的研究人群多来自三级诊疗医院，患者病情更为严重。
FL与较高的HBsAg血清清除率相关，这与之前研究报道的FL与较低病毒复制之间的关联一致，另一种可能的机制是具有FL的肝细胞表面FAS受体的增加可能导致脂肪变性诱导的肝细胞凋亡，这反过来促进FL患者的病毒清除，而这种更高的HBsAg血清清除有助于纤维化消退和降低HCC进展的风险。
总之，该研究发现，在接受治疗的亚洲CHB合并FL患者中，FL与较低的肝硬化和HCC风险以及更高的HBsAg血清清除几率显著且独立相关。但仍需要进一步地探究这种现象与其他种族的关联，以及解释这些观察结果的相关机制。
文献来源：
Li J, Yang HI, Yeh ML, Le MH, Le AK, Yeo YH, Dai CY, Barnett S, Zhang JQ, Huang JF, Trinh HN, Wong C, Wong C, Hoang JK, Cheung R, Yu ML, Nguyen MH. Association Between Fatty Liver and Cirrhosis, Hepatocellular Carcinoma, and Hepatitis B Surface Antigen Seroclearance in Chronic Hepatitis B. J Infect Dis. 2021 Jul 15;224 (2):294-302.