【综述】肢端肥大症和巨人症的遗传学（上）
《Journal of Clinical Medicine》 杂志2021年3月29日刊载[10(7):1377.] 波兰Jagiellonian University Medical College的Anna Bogusławska和英国Queen Mary University of London的Márta Korbonits 撰写的综述《肢端肥大症和巨人症的遗传学。Genetics of Acromegaly and Gigantism》(doi: 10.3390/jcm10071377.)。
分泌生长激素(GH)的垂体肿瘤是最受遗传决定的垂体肿瘤类型。这在种系突变和体细胞突变两方面均是真实的。种系突变发生在几个已知的基因(AIP, PRKAR1A, GPR101, GNAS, MEN1, CDKN1B, SDHx, MAX)以及目前未知基因的家族病例中，而GNAS的体细胞突变出现在高达40%的肿瘤中。如果该疾病在骨骺融合之前就开始了，那么就会发展为加速生长和最终高度增加，或巨人症，在一半的病例中可以确定遗传背景。
遗传性分泌GH的垂体腺瘤(PA)可表现为孤立性肿瘤，家族性孤立性垂体腺瘤(FIPA)包括有AIP突变或GPR101复制(X-连锁肢端肥大巨人症，XLAG)患者或可作为如多发性内分泌瘤1型或4型、McCune-Albright综合征、Carney复合征或嗜铬细胞瘤/副神经节瘤-垂体腺瘤关联征等系统性疾病的一部分。家族史和对相关症状的研究有助于注意遗传原因；其中许多已经作为基因全套（gene panel）的一部分进行了测试。确定基因突变可以适当筛查相关的并存疾病，并在疾病有临床表现之前发现受影响的家庭成员。
这篇综述的重点是对种系突变和体细胞突变易感的肢端肥大症和巨人症。
1. 介绍
肢端肥大症是由超量分泌生长激素(GH)引起的一种罕见的慢性疾病。常见的临床表现包括外表改变、头痛、关节痛以及严重的全身并发症，如代谢、心血管和骨关节合并症，特别是轴性关节炎和肿瘤生长的高风险(如结肠息肉和甲状腺结节)。心血管疾病和癌症是导致未治疗患者死亡率增加的主要原因。由于并发症，生活质量明显降低。在儿童和青少年时期，在骨骺完全闭合之前过量的生长激素分泌导致巨人症，其特征是异常高的身材。肢端肥大症的患病率估计在每百万人中有28 - 137人。在大多数研究中，女性的发病率略高于男性(1:1.24)，诊断的高峰年龄在50岁以内（within the 5th decade of life）。肢端肥大症和巨人症最常见的病因是分泌生长激素(GH)的垂体腺瘤(PA)，也称为垂体神经内分泌瘤(PitNET)(方框1)，约占所有垂体腺瘤（PA）的9-13%。
垂体增生不太常见，主要是作为遗传疾病的一部分，如卡尼复合征(CNC)，McCune–Albright综合征(MAS)或X -连锁肢端肥大巨人症(XLAG)。在极少数患者(少于1%)中，已经报道过产生生长激素释放激素(GHRH)的神经内分泌肿瘤或异位分泌生长激素的肿瘤。生长激素调节改变导致GH超量可伴发神经纤维瘤1型，与视神经通路胶质瘤(OPG)相关。此外，缺乏免疫球蛋白超家族成员1( deficiency in the immunoglobulin superfamily member 1，IGSF1)，可能导致成人的生长激素细胞神经分泌功能亢进（somatotroph neurosecretory hyperfunction in adults）。
大多数生长激素细胞PitNETs是散发的;然而，在近46-49%的巨人症中，已报道了可识别的遗传背景。遗传性分泌GH的垂体肿瘤可以表现为一种孤立的表现，称为家族性孤立性垂体腺瘤(FIPA)，这是由于芳基烃受体相互作用蛋白(AIP)的功能突变缺失或由于GPR101的功能获得基因复制导致XLAG。遗传性垂体肿瘤也可以是综合征疾病伴有其他表现的一部分,通常是指其他内分泌器官的肿瘤,如多发性内分泌瘤1型(MEN1),多发性内分泌瘤4型 (MEN4),MAS（、McCune-Albright综合征）,CNC（carney 复合征）或嗜铬细胞瘤（phaeochromocytoma） /副神经节瘤(PPGL)-垂体腺瘤关联征(表1)。
方框1。垂体神经内分泌肿瘤（PitNET）
2017年，国际垂体病理俱乐部(International Pituitary Pathology Club)提出，垂体产生激素的细胞是神经内分泌系统的一部分，有时表现有侵袭性生长，因此，建议使用词语垂体神经内分泌瘤(pituitary neuroendocrine tumour，PitNET)而不是垂体腺瘤（ pituitary adenoma,），突出与其他神经内分泌肿瘤的相似性。这一建议引起了一些争议。有人提出这样做有可能让腺垂体肿瘤与其他神经内分泌肿瘤混为一谈（aligning），从而会给病人增加不必要的焦虑，而且医生很不熟悉这个病,暂时建议继续使用术语腺瘤，并对这个问题上进一步邀请讨论。由于PitNET是一个有效的术语，在科学出版物中使用它可以被认为是适当的。我们承认这两个术语各有利弊，并将在综述中使用这两个术语。
表1。与肢端肥大症和巨人症相关的种系和体细胞的GNAS突变。
2. 遗传突变
2.1。作为孤立性垂体腺瘤的GH超量（FIPA）
家族性孤立性垂体腺瘤(FIPA)是家族性肢端肥大症最常见的病因。尚不清楚FIPA的确切患病率，但它似乎比最初认为的更为普遍(迄今为止，已有超过500个家庭被报道)。FIPA是一种遗传异质性疾病，其最典型的形式是在没有其他相关综合征特征的情况下，在一个家族中出现两个或多个垂体腺瘤（PAs）患者。然而，由于新生突变或缺乏已知的家族史，通常是疾病外显率低的结果，FIPA也可以出现在明显的散发的（所谓的单纯型simplex）患者或有嵌合体的患者（in patients with mosaicism）。FIPA家族可以分为两个亚组:同类性（homogeneous）FIPA，即所有受影响的家族成员都存在相同亚型的垂体肿瘤；或异类性（heterogeneous）FIPA，即在相同的血亲亲属（kindreds）中发生不同组合的垂体腺瘤（PA）亚型。大多数AIP突变阳性家族有GH超量，其中同类型占51%，泌乳素瘤异类型占24%，通常较小的无功能垂体腺瘤（NFPA）占21%。迄今为止，只有一个AIP阳性的同类型泌乳素瘤家族被报道。根据遗传背景不同，FIPA可分为三个亚组:(i) AIP突变阳性患者；(ii) GPR101重复家族（families with duplication of GPR101）(所有XLAG患者有GH超量，绝大多数伴有泌乳素超量)；(iii)没有可识别的遗传原因的家族。后者代表FIPA的最大亚组。在我们318例AIP(和GPR101)突变阴性的FIPA家族中，其中21%为同类型肢端肥大症(占147例同类型AIP阴性家族的46%)，32%为至少有一个肢端肥大症成员的异类型FIPA(占171例异类型FIPA血亲亲属的59%)。在异类型组(171例血亲亲属)中，29%患有肢端肥大症和泌乳素瘤，26%患有肢端肥大症和无功能肿瘤，4%患有肢端肥大症和库欣病。不能确定AIP阴性FIPA的确切外显率。与AIP阳性和AIP阴性FIPA家族比较，AIP阴性家族中受影响的人数明显较低，表明外显率较低。
2.1.1。芳香烃受体相互作用蛋白(AIP)
概述：在高达40%的家族性肢端肥大症和巨人症中可识别出AIP突变。在我们的大型FIPA队列研究中，这些种系突变发生在10%的FIPA中，虽然之前较小的研究表明可高达20。然而，AIP突变也可以在明显的散在(单纯型)PitNETs患者中被发现，主要是在年轻起病的患者中。这种现象是由于AIP突变携带者的疾病外显率较低(12.5-30%)，而不是新生（de novo）突变。目前的数据表明，AIP突变的性质(截断或非截断)对其外显率没有任何影响。在与AIP突变相关的肢端肥大症/巨人症患者中，观察到较高的GH水平，而胰岛素生长因子1 (IGF-1)水平和催乳素共分泌方面无差异。
与AIP阴性的家族型和散发型的相比，AIP阳性的分泌GH的垂体腺瘤（PAs）较早出现。通常，AIP阳性垂体瘤患者的症状出现在30岁之前(65%的患者出现症状时<18岁)。相比AIP阴性组，AIP阳性垂体瘤组的被观察到有垂体瘤，平均要早8年。在诊断时，患者通常表现为更大的肿瘤，伴鞍外扩展，更具进袭性的行为和较高的垂体卒中发生率，尤其是在儿童中。临床上，AIP阳性患者的生长激素超量比FIPA家族的AIP阴性患者的高。大多数研究发现男性多于女性(60% vs. 40%)，但性别失衡可能是由于男性基因检测的确定性偏倚（ascertainment bias）所造成的，这是因为男性巨人症的患病率较高，与男孩较长的青春期过程有关。
家族级联筛检可对症状不明显或很少的患者作出早期诊断。前瞻性诊断的AIP阳性垂体腺瘤（PAs）大多侵袭性较小，临床结果较好。在诊断时，通常为微腺瘤，鞍上延伸和海绵窦侵袭的发生率较低，与活动性疾病的发生率降低相关。这些结果突出了在肢端肥大症患者及其家庭成员中进行AIP突变基因检测的临床价值。另一方面，随着小的、无功能的病变得到识别，可能显示意外偶发瘤（incidentalomas），筛查可导致增加焦虑和卫生保健支出。对这些家族的随访显示，AIP携带者的临床表现可以从早期起病的重症患者或缓慢发展的患者到无功能稳定的小的垂体病变，与普通人群中的意外偶发瘤没有什么不同。需要进一步的观察性研究来评估随访方案的成本效益比。
到目前为止，还没有体细胞AIP突变的报道。然而，在一些研究中，散发性生长激素细胞肿瘤显示AIP低表达。
遗传学:AIP基因于1996年首次被描述为乙型肝炎B病毒X蛋白的负调控基因。十年后的2006年，在北芬兰和意大利的亲属中发现了AIP突变和垂体肿瘤之间的关联。随后，AIP基因突变被认为是FIPA最常见的遗传原因，包括家族性肢端肥大症和巨人症患者。已经确定了几组创始突变，如芬兰患者的原始队列(Q14*突变)，但也有意大利(R304*)的，英国(小重复突变)的和北爱尔兰(R304*独立于意大利)的队列，后者为爱尔兰巨人症的历史和民间传说提供了遗传背景。
AIP基因是一种守恒的协同伴侣蛋白（well-conserved co-chaperone protein）。它有许多伴侣，包括热休克蛋白90 (HSP90)和热休克同源蛋白70 (HSC70)等几种热休克蛋白。AIP蛋白的另一个结合伙伴是磷酸二酯酶亚型4A5 (PDE4A5)，这是一种与环腺苷单磷酸酶(cAMP)降解有关的酶。AIP突变导致cAMP浓度升高。在CNC、MAS和XLAG中观察到，cAMP通路破坏是促成垂体肿瘤发生的重要因素。AIP蛋白功能障碍导致Galphai-2和Galphai-3蛋白表达减少，这两种蛋白抑制cAMP的合成。AIP缺失还与细胞周期调节剂ZAC1的缺失有关，ZAC1在生长抑素相关通路中发挥作用。因此，磷酸二酯酶功能下降、G蛋白功能障碍和ZAC1缺失均可能在生长抑素类似物(SSA)特征性抵抗性中发挥作用。
虽然AIP的截断突变是明显的致病因素，但预测错义变异的致病性是一个难题。各种各样的肿瘤（silico）和体外或体内实验方法已经尝试支持关于这些变异的临床遗传决策。
诊断:基因检测包括对肿瘤抑制基因的测序。如果阴性，应进行多重连接依赖式探针扩增(multiple ligation probe amplification，MLPA)。在AIP阳性的FIPA中，应在家人同意的情况下立即对亲属进行遗传筛查，以所描述的最年轻患者的诊断年龄为基础但不能晚于4岁。对10岁以下的，应进行体格检查和定期身高测量。建议在10岁时首次进行垂体MRI，然后每5年进行一次，直到30岁。由于大多数病例在30岁之前出现症状，对于无症状的AIP突变携带者，建议随访到30岁。然后，如果没有发现垂体病变，可以放宽或停止随访。对AIP阳性伴生化状态正常的患者，也应考虑到一般人群垂体意外偶发瘤的高发生率。
治疗:AIP阳性、分泌GH的PitNETs通常表现为稀疏颗粒的变异、有进袭性行为和对生长抑素类似物反应不良。AIP突变患者通常需要多模式治疗，包括放疗和再手术。据报道，AIP突变的生长激素细胞腺瘤具有较低的生长抑素受体2型(SSTR2)的表达，因此对第一代生长抑素类似物的反应较低。然而，与致密颗粒性生长激素细胞腺瘤相比，对帕瑞肽有较好的临床和生化反应。最近，miRNA被发现是肿瘤侵袭性和治疗结果的预测因子。有证据表明，AIP突变的垂体腺瘤与未突变的垂体腺瘤表达不同。AIP阳性垂体腺瘤中miR-34a的上调与奥曲肽治疗反应受损有关。
磁共振成像(MRI)中垂体腺瘤的特征也可以预测治疗反应，因为稀疏颗粒性生长激素细胞腺瘤与T2高强度相对应。
2.1.2。X连锁巨人症 (XLAG)
概述:XLAG是最近描述的一种由GRP101基因的生殖系或体细胞复制引起的疾病。XLAG的患病率在女性占优势的巨人症患者中为7.8%(2/3的患者)。迄今为止，已描述的XLAG患者不到40例。XLAG是继AIP突变的生长激素细胞腺瘤之后儿童期起病的肢端肥大症的第二大常见遗传原因。XLAG的表型包括5岁前出现的非综合征性巨人症。一般来说，孩子出生时的体长和体重都是正常的，但在到2岁期间，生长速度加快是最突出的特征。其他可观察到的表现为肢端增大、面部粗糙、头痛和出汗。XLAG与其他垂体巨人症患者的一个可能区别特征是在三分之一的患者中观察到有食欲增加。三分之一的患者出现空腹高胰岛素血症，20%的患者有黑棘皮病。观察到的睡眠呼吸暂停、大量出汗（extensive perspiration）或腹胀的发生率较低。
XLAG患者的垂体病理变化从大肿瘤到垂体增生。大多数患者发展为混合性生长激素细胞/泌乳素细胞大腺瘤，与AIP突变的肿瘤患者相比，其局部侵袭和垂体卒中的倾向较低。超过85%的XLAG患者伴有高泌乳素血症。文献描述有约25%的患者有垂体增生。垂体增生的潜在原因可能是由于在产前早期暴露于增加的GHRH水平。在血浆中，循环GHRH水平可以正常或轻微升高，在一些患者中，促甲状腺素释放激素试验出现矛盾反应（paradoxical response）。组织病理学上，垂体组织的特征为窦状和小叶状结构（sinusoidal and lobular architecture），包含致密或稀疏颗粒性生长激素细胞，伴有微钙化和滤泡样结构。在大多数患者中，Ki-67指数较低。
遗传学:GRP101基因位于X26.3区域。尚不完全清楚在垂体肿瘤发生中GPR101过表达的确切机制。GPR101可导致孤儿G蛋白偶联受体激活和cAMP水平升高，cAMP是GHRH应答中参与GH分泌和细胞增殖的关键因素。到目前为止，除了少数家族性的母子遗传病例，所有的女性都被证明有新生种系GPR101重复，而男性中也有嵌合突变。体细胞和种系GPR101重复的患者表型保持一致。
诊断:基因检测应使用阵列比较基因组杂交(aCGH)阵列进行，但在提示表型的阴性病例中，应考虑采用拷贝数变异数字液滴聚合酶链反应(copy number variation digital droplet polymerase chain reaction，PCR)检测GPR101的较小重复或高密度aCGH。如果怀疑是嵌合性XLAG突变，则应进行受影响组织的分析。受影响母亲应考虑接受着床前诊断或产前筛查，因为在家族性XLAG中已观察到完全外显率。
治疗:XLAG患者的治疗仍然具有挑战性，通常需要多模式的方法。神经外科是脑垂体肿瘤患者的第一线治疗，但通常情况下，进一步控制这种疾病需要额外的药物治疗或放疗。在垂体增生的患者中，全垂体切除术是一种有效的手术治疗方法，但其明显的缺点是完全垂体功能减退。对于不能通过手术控制的患者，单独或联合生长抑素类似物或多巴胺激动剂是一种有效的治疗方法，并成功控制其线性生长。
2.2。肢端肥大症是全身性疾病的一部分
2.2.1。多发性内分泌瘤1型和4型(MEN1和MEN4)
MEN1肢端肥大症:与MEN1相关的PitNETs中有四分之一是分泌GH的肿瘤。在所有MEN1患者中，约10%的患者出现肢端肥大症。相反，在年龄小于30岁的散发性肢端肥大症患者中，有1.2%的患者发生MEN1突变。在414例肢端肥大症患者中，6.6%的患者存在肢端肥大症和(定义为至少一种其他MEN1相关肿瘤的发生的)MEN1表型，但在这一组MEN1突变的患病率要低得多。三种内分泌肿瘤类型的发生增加了遗传结果阳性的概率。
肢端肥大患者中原发性甲状旁腺功能亢进的患病率高于普通人群(6.1% vs. 0.86%)。在几项研究中，肢端肥大症患者骨化三醇水平和成纤维细胞生长因子23升高。然而，尚未阐明GH超量与甲状旁腺功能亢进之间关系的确切机制。
MEN1病程中肢端肥大症的诊断年龄在40岁左右。MEN1患者中分泌GH的垂体腺瘤通常为伴有局部侵袭、多激素谱、对药物治疗反应差的大腺瘤，但与AIP突变的垂体腺瘤相比，临床结果仍较好。与MEN1阴性肿瘤相比，MEN1/MEN4患者单独垂体增生或与垂体肿瘤同时存在更为常见。在一些MEN1患者中，观察到低分化的PIT1系肿瘤，以前称为“静默亚型3腺瘤”，伴有GH、泌乳素、α-亚单位和促甲状腺激素的多变组合。在肢端肥大症和MEN1综合征患者中，应考虑分泌GHRH的胰腺肿瘤。仅在一名患者中发现与MEN1突变相关的肺神经内分泌肿瘤导致的异位GHRH和GH生成。在大约1%的患者中发生与MEN1突变相关的巨人症，可能是由于垂体肿瘤，也可能是由于分泌GHRH的胰腺肿瘤。由于胰腺GHRH超量和分泌泌乳素或无功能垂体肿瘤，可能同时存在肢端肥大症，对MEN1患者的诊断仍是一个挑战。
概述:除甲状旁腺功能亢进(95%-100%的患者)和胰腺神经内分泌肿瘤(60%的患者)外，30 - 40%的MEN1综合征患者出现PitNETs。其他常见但无内分泌学表现(高达85%的患者)包括侵犯皮肤的皮肤病变(血管纤维瘤、胶原瘤[collagenomas]、牛奶-咖啡斑[café-au-lait macules])。总的来说，垂体腺瘤可能是大约20%的MEN1患者的第一个症状，其中许多发生在儿童或青少年时期。有作者建议在该年龄组筛查MEN1基因。MEN1突变的垂体腺瘤主要出现在40岁时期，但也注意到有不同的发病年龄(从5岁到90岁)。临床上最常见的垂体肿瘤类型为泌乳素瘤(60%)，其次为无功能垂体腺瘤(NFPA)和生长激素腺瘤。然而，最近的研究表明，无症状MEN1患者中NFPA的增加是家族级联筛查的结果。前瞻性诊断的垂体腺瘤的表型与散发性患者相似。
遗传学:1997年首次报道位于染色体11q13上的MEN1基因失活突变，但Erdheim于1903年在一位肢端肥大和甲状旁腺肿大的患者中首次发现MEN1综合征的表型。MEN1基因包含10个外显子，编码610个氨基酸蛋白menin。迄今为止，已经描述了1800多个致病基因变异。最近，对MEN1嵌合突变（MEN1 mosaic mutations）也有报道。大多数致病种系MEN1变异为移码突变（frameshift mutations）(42%)，其次是无义突变（nonsense mutations）(14%)、错义突变（missense mutations）、剪切位点突变（splice site mutations）和大片段缺失（large deletions）。MEN1失活突变导致过早的menin截断(large deletions)及其活性受损。细胞增殖(cell proliferation)、细胞信号传递(cell signalling)、转录调节(transcriptional regulation)和基因组稳定性(genome stability)方面的Menin功能已被证实。然而，尚不完全清楚Menin在肿瘤发生中的作用。Menin作为组蛋白甲基转移酶复合物的成员（a member of the histone methyltransferase complex），可调节周期蛋白依赖的激酶抑制基因(CDK)、CDKN1B(编码p27)和CDKN2C(编码p18)以及可能的其他CDK抑制剂的表达。MEN1基因和CDK1B之间的关联可能解释了MEN1和MEN4综合征相似的表型。
诊断:MEN1的诊断可以通过(i)临床确定，如果患者出现两个或两个以上的MEN1相关肿瘤(垂体和甲状旁腺腺瘤，胰腺神经内分泌肿瘤)；(ii)由于存在一个典型的MEN1肿瘤和一个经证实的MEN1突变的一级亲属，或(iii)由于无症状携带者的家族级联遗传筛查。目前尚未证实MEN1基因型与表型的直接相关性。基因检测对于早期诊断和鉴别无症状携带者的重要性已经得到证实。基因筛选试验应以寻找序列变异或大片段缺失为目标。建议从5岁开始进行基因筛查。MEN1突变携带者应定期进行临床筛查。在诊断时，应进行基线生化、垂体和腹部显像，然后每隔1-3年重复一次。建议每年进行临床和生化(血清钙、胃肠激素、泌乳素和IGF-1)评估。无症状突变携带者应在10岁时首先进行腹部和垂体MRI检查。
治疗:MEN 1相关肢端肥大症的一线治疗与现行肢端肥大症指南相同；然而，患者需要更多的神经外科手术和多模式的方法，特别是儿科患者。最近对MEN1动物模型的研究为menin的组织特异性肿瘤发生机制提供了重要的知识，并得以测试新的治疗策略。有人认为通过使用腺病毒载体，MEN1基因替换，可以减少垂体肿瘤的增殖。另一种选择是可能使用可以抑制血管生成途径的血管内皮生长因子(VEGF-A)单克隆抗体。在一项关于MEN1小鼠泌乳素瘤模型的研究中，使用VEGF-A导致被治疗动物泌乳素浓度的降低，而对照组没有。对于与MEN1综合征相关的良性内分泌肿瘤，阻断血管生成可能被认为是一种非手术治疗选择。
MEN4:大约10%-20%的表现为MEN1样表型的患者没有可识别的MEN1突变。进一步的遗传学研究发现，少数患者存在CDKN1B基因功能突变缺失(高达3%的MEN1阴性患者)。MEN1表型与CDKN1B突变相关的综合征称为MEN4。CDKN1B基因位于12q13染色体上，编码p27并调控细胞周期。到目前为止，已经发现的CDKN1B突变的患者不到50例(大多数患者表现为甲状旁腺功能亢进)，其中三分之一合并垂体瘤。由于该病的罕见性，外显率和基因型表型相关性尚不能评估。在有症状的MEN4患者中，已发现生长激素细胞垂体腺瘤和促肾上腺皮质激素细胞垂体腺瘤是最常见的垂体肿瘤。在家庭筛查中发现的MEN4突变携带者中，报道无功能垂体腺瘤（NFPA）是最常见的。在190例库欣病患者的大队列中，2.6%有CDKN1B变异。
在遗传结果阴性的罕见MEN1和MEN4样患者中，应考虑其他CDKIs病理变异体(p15 [CDKN2B, 1%]， p18 [CDKN2C, 0.5%]， p21 [CDKN1A, 0.5%]) ，以及CDC73基因突变(导致甲状旁腺功能亢进-下颌部肿瘤综合征[hyperparathyroidism-jaw tumour syndrome])和CaSR突变(导致家族性低钙尿高钙血症[familial hypocalciuric hypercalcemia])。
2.2.2。McCune Albright综合征(MAS)
MAS的肢端肥大症:分泌GH垂体肿瘤或垂体增生是与McCune-Albright综合征相关的最常见的垂体疾病。三分之一的患者存在肢端肥大症。MAS中生长激素超量的平均发病年龄是在二十岁期间，男性的发病率明显较高(75%)。71 - 92%的肢端肥大症患者伴随发生高泌乳素血症。有5%的生长激素超量伴儿童起病的患者被描述为与MAS相关的巨人症；然而，这种综合征的身高也依赖于会增加骨龄的青春期早熟；因此，这种特殊的疾病可以是巨人症和异常矮小的原因（the cause of both gigantism and abnormal short stature）。
概述:MAS的典型特征是骨纤维结构发育不良三联征（a triad of fibrous dysplasia）、青春期早熟和牛奶咖啡斑（café-au-lait）皮肤病变。MAS的患病率估计在10万分之一到100万分之一之间。除了GH超量外，内分泌学表现还包括(由于结节性肾上腺增生的)高皮质醇血症或甲状腺功能亢进（thyrotoxicosis）。当肢端肥大/巨人症与本病的其他综合征特征相关时，应考虑对MAS的怀疑。可能，已知的最早的MAS患者是死于1876年的泰根湖巨人（the Tegernsee giant）。他表现为少年巨人症（juvenile gigantism）(身高230厘米)，并伴有纤维发育不良。
遗传学:MAS是由位于染色体20q13.3的GNAS基因突变嵌合引起的。MAS的表型取决于细胞类型和受影响组织的数量。GNAS基因编码鸟嘌呤核苷酸结合蛋白的刺激亚基。GNAS基因的功能获得突变，影响密码子Arg201和Gln227，导致cAMP通路的组成性激活，导致生长激素持续高分泌和细胞增殖。垂体的后果包括生长激素的产生超量，有时也包括泌乳素和增生或肿瘤。
诊断:临床诊断可通过对患者进行完整的物理生化评估。当临床、影像学和组织病理学分析不明确时，应进行基因检测。分子诊断可以包括对受影响组织样本的Sanger测序，虽然该技术对外周血淋巴细胞的敏感性较低，但最近，全血或循环细胞游离DNA数字液滴PCR的敏感性为80%。
治疗:与MAS合并垂体增生相关的肢端肥大症/巨人症的一线治疗是生长抑素类似物。对耐药患者，建议单独使用培维索孟或与奥曲肽或兰瑞肽联合使用。帕瑞肽也被用于MAS中GH超量的治疗。如果并发高泌乳素血症，还应加入多巴胺激动剂。对于药物治疗无效的患者，应考虑垂体手术。由于伴随颅底骨纤维结构发育不良，因为这些骨性病变的高血管密度使出血的风险很高对神经外科是个难题。如果手术，建议全垂体切除术，因为在大多数病例中，整个腺体都被累及。如果以前的治疗方案失败，对于严重疾病应仔细考虑垂体放射治疗。相关骨病变的放疗可导致肉瘤的恶性转变。
2.2.3。Carney复合征(CNC)
CNC 的肢端肥大症:在75%的肢端肥大症患者中，观察到无症状的GH、IGF-1和/或泌乳素升高或对促甲状腺激素释放激素的异常反应。临床上由垂体肿瘤引起的肢端肥大症发生率为10-12%，女性占略微优势。文献中报道的4例患者首诊为肢端肥大症；然而，在诊断时，大多数患者有其他几种CNC症状。垂体表现包括垂体肿瘤、垂体增生或两者的结合。但也注意到，与CNC相关的巨人症，肢端肥大症出现在三十岁期间。分泌GH的PitNETs通常是多灶性的，被生长激素泌乳素细胞增生性组织包围。
概述:CNC是一种罕见的遗传病，具有多重内分泌和非内分泌症状，常染色体显性遗传，某些表现外显率高(50岁时>95%)。1985年，Carney教授最初将其描述为“黏液瘤、多斑点色素沉着和内分泌过度活动的复合体（complex of myxomas, spotty pigmentation, and endocrine overactivity）” 。然而，1913年，Harvey Cushing教授报道了第一例CNC患者(现在已被分子学证实)。患者因垂体瘤、皮肤色素沉着和肾上腺病变导致肢端肥大症。对存档组织分析显示PRKAR1A突变。最常见的内分泌表现是由原发性色素结节性肾上腺疾病(PPNAD)引起的促肾上腺皮质激素(ACTH)非依赖性库欣综合征。
尚不清楚Carney复合征的患病率。迄今为止，已报道700多个病例。
遗传学:大多数CNC患者是家族性的。大多数是由位于17q22-24位点的PRKAR1A基因(CNC1)的种系失活突变引起的，但最近也有其他蛋白激酶A调节亚基1 (PKA)突变，包括PRKACB。在大约30%的患者中，CNC是由于新生突变而发生的。Carney复合征患者数量最多的研究发现了基因型表型相关性。PRKAR1A大片段缺失的患者发病更早，伴更严重的表型，包括转移性砂粒体性黑色素性神经鞘瘤（metastatic psammomatous melanotic schwannoma）。
PRKAR1A由两个催化（catalytic）亚基和两个调节亚基（regulatory subunits）组成，参与转录调控（transcriptional regulation）、细胞增殖（cell proliferation）和凋亡（apoptosis）。PRKAR1A失活突变导致受影响组织中cAMP依赖的激酶活性不受控制地激活。有位于2p16染色体上的Carney复合征2位点(CNC2)的占患者总数的20%；然而，至今尚未发现该位点的相关基因。在CNC1组和CNC2组的肢端肥大症发生率相似。
诊断:临床上如果出现有两个或两个以上的主要标准(特征性皮肤病变[characteristic skin lesions]、皮肤和心脏黏液瘤[cutaneous and heart Myxomas]、PPNAD[原发性色素沉着结节性肾上腺病]、肢端肥大症、Sertoli细胞瘤大细胞钙化或特征性睾丸钙化[large-cell calcifying Sertoli cell tumour or characteristic calcification of testis]、甲状腺癌或多发低回声结节[thyroid carcinoma or multiple hypoechoic nodules]、乳腺导管腺瘤[breast ductal adenoma]、砂粒体性黑色素瘤神经鞘瘤[psammomatous melanotic schwannomas]，蓝色痣[blue nevus]，骨软骨粘液瘤[ osteochondromyxoma])。另一种确认CNC诊断的方法是出现一个主要标准和受影响的一级亲属或已知失活PRKAR1A突变。基因检测可以提供给有两种主要诊断标准的患者或患有Carney复合征患者的亲属。分子技术包括Sanger测序。阴性患者应进行CGH（比较基因组杂交）拷贝数变异分析或缺失检测。
治疗:迄今为止，对CNC患者的肢端肥大症并没有具体的治疗方法，其治疗指南与散发性患者相同。在绝大多数患者中，单独手术或联合SSA已得到应用。如果存在多个垂体肿瘤，应进行部分或全部垂体切除术。一些作者认为，由于CNC患者cAMP信号的过度激活，理论上使用SSA是有益的。然而，已经观察到对SSA治疗有耐药抵抗性。