卒中抗板治疗的CYP2C19基因多态性难题，阿司匹林为何成为关键破局者？

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阿司匹林疗效不受CYP2C19基因多态性影响，可有效应对CYP2C19基因多态性给我国卒中治疗带来的临床挑战。

脑卒中是我国成年人致死和致残的首位原因，具有高发病率、高致残率、高死亡率、高复发率、高经济负担五大特点^[1]。我国近70%的脑卒中类型为缺血性脑卒中^[2]。

中国国家卒中登记研究对7593例首次发生缺血性脑卒中的成人患者的调查结果显示，发病后3个月、6个月和1年的卒中复发率分别为10.9%、13.4%和14.7%^[3]。另一项纳入512715名35-74岁无残疾的中国成年受试者的长期随访结果显示，缺血性脑卒中的5年复发率高达41%^[4]。因此，如何有效降低卒中复发率已成为我国卒中防治的当务之急。

CYP2C19基因多态性

是卒中复发的重要危险因素

解决卒中复发问题需首先了解卒中复发的危险因素。研究显示，我国卒中复发受多种因素影响，包括高血压、高脂血症、房颤、吸烟、卒中家族史、糖尿病和基因多态性，其中CYP2C19基因多态性是一项重要的危险因素^[5,6]。

对CYP2C19基因多态性的认识，是近十年精准医学的突出进展，其中中国科研做出了重要贡献。PubMed数据库的文献统计显示，近5年来中国学者发表的相关文献占全球的20%（图1）。

图1. 近几十年来CYP2C19基因多态性领域发表的文献数量

中国研究显示，CYP2C19基因多态性是缺血性卒中复发的独立危险因素^[7]，也是患者临床预后的重要危险因素（图2） ^[8]。

图2. CYP2C19基因多态性是缺血性卒中复发及临床预后的重要影响因素

而CYP2C19 LOF基因在不同种族人群中的分布有所不同，我国人群CYP2C19 LOF基因携带者比例高达约60%，远超欧美人群（约30%）^[9-12]，因此关注CYP2C19基因多态性对亚裔/中国人群卒中复发的防治尤其重要。另外，2020 ChinaMAP中国代谢分析项目研究结果显示，中国人群氯吡格雷中间代谢型与慢代谢型分别高达46%与13%^[13]，为我国卒中防治中根据基因型调整治疗策略提供了进一步的证据支持。

阿司匹林抗板作用

不受CYP2C19基因多态性影响

当前卒中临床治疗常用的抗板药物选择是阿司匹林与氯吡格雷，两者的作用机制有所差别。阿司匹林无需肝酶代谢，能够不可逆地抑制COX-1，从而抑制花生四烯酸（AA）降解成为前列腺素G2和H2，减少了血栓烷A2（TXA2）的生成，进而抑制血小板聚集（图3）^[14]，整条作用途径不受CYP2C19影响。

图3. 阿司匹林作用机制

而氯吡格雷是前体药物，本身没有抗板活性，经体内吸收后，通过肝脏中CYP2C19酶转化为活性巯基代谢物，作用于P2Y12受体，从而发挥抗板作用 ^[15]（图4）。由于CYP2C19酶是参与氯吡格雷代谢的关键酶，因此CYP2C19不同位点的等位基因对氯吡格雷的代谢强度不同。根据药物代谢能力不同，CYP2C19基因多态性包括四种表型：超快代谢型、快代谢型、中间代谢型和慢代谢型，其中携带功能缺失等位基因（LOF基因）的中间代谢型和慢代谢型尤其受到临床关注，这些患者对氯吡格雷代谢能力较弱^[16,17]。

图4. 氯吡格雷作用机制

研究显示，与非携带者相比，携带至少1个CYP2C19 LOF基因的患者，血浆氯吡格雷活性代谢产物显著减少32%^[18]。另一项研究显示，服用氯吡格雷的新发卒中患者中，CYP2C19 LOF基因携带者发生氯吡格雷抵抗的风险显著增加2-4倍（图5）^[9]。此外，一项荟萃分析（纳入国内外15项研究、4762例病例）结果显示，CYP2C19 LOF基因携带者接受氯吡格雷治疗后卒中复发率较非携带者显著增加1倍^[19]。这些结果提示CYP2C19 LOF基因影响氯吡格雷的疗效，从而使CYP2C19 LOF基因携带者卒中复发风险较高。

图5. CYP2C19基因型影响氯吡格雷疗效

合理使用抗板药物，

应对CYP2C19基因多态性的临床挑战

阿司匹林与氯吡格雷的作用机制完全不同，那么在卒中患者的临床治疗中，我们应该如何选择抗板药物？从以下研究中或许就可以找到答案。

2020年一项发表在LANCET杂志的荟萃分析（纳入9项RCT、42108例患者）评估了现有抗板药物在心脑血管病二级预防中的疗效^[20]。结果显示，阿司匹林与P2Y12抑制剂（包括氯吡格雷与替格瑞洛）在全因死亡/卒中风险/血管死亡等方面均无显著差异，且阿司匹林疗效变异性比氯吡格雷更低^[21]。两项大型真实世界研究^[22,23]结果也显示，服用阿司匹林的缺血性卒中患者的主要不良心血管事件（卒中复发、死亡等）风险显著低于服用氯吡格雷的患者。

而关于CYP2C19基因对抗板药物疗效的影响，一项纳入570例急性缺血性卒中患者的研究结果显示^[24]，CYP2C19 LOF基因携带者与非携带者接受阿司匹林治疗的主要终点事件发生率相当（20.9% vs. 19.7%，P=0.42）。

此外，2016年发表的我国CHANCE研究^[9]亚组分析结果显示，在携带CYP2C19 LOF基因的患者中，与阿司匹林单药相比，氯吡格雷联合阿司匹林并不能进一步降低卒中患者的复合终点事件风险和卒中复发风险（图6）。

图6. CHANCE研究亚组分析结果

这些研究说明，在卒中治疗中，阿司匹林疗效未被氯吡格雷超越，且疗效变异性比氯吡格雷更低。当聚焦于CYP2C19 LOF基因携带人群，可以看到阿司匹林临床疗效不受CYP2C19基因多态性影响。

基于大量的临床数据，2010年美国食品药品监督管理局（FDA）要求在说明书中加入应用氯吡格雷的黑框警告^[25]，警告氯吡格雷慢代谢者药物的有效性降低，慢代谢者并不能有效的将氯吡格雷转换为它的活性产物；在检测方面，告知医护人员可检测造成CYP2C19功能改变的基因差异；在治疗方面，建议医护人员对慢代谢者考虑换用其他抗板药物或改变氯吡格雷的剂量方案。

另外，2017年CIRCULATION杂志就CYP2C19基因多态性问题发表评述^[26]，肯定了根据基因型调整抗板治疗的策略，指出对东亚人群而言，基因分型毫无疑问是有价值的，它可以避免约50%的目标人群进行无效治疗。

现代临床在不断发展，在CYP2C19 LOF基因携带者治疗策略的探索之路上，中国依然走在世界前列。CHANCE-2研究是全球首个药物基因组驱动的脑血管病III期临床试验，旨在评估携带CYP2C19 LOF基因的轻型卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）患者症状发作24小时内应用阿司匹林+氯吡格雷/替格瑞洛对30天卒中复发率的影响。该研究目前正在进行中，期待它的答案。

结语

CYP2C19基因多态性是我国卒中复发的重要危险因素。我国CYP2C19 LOF基因携带比例高达60%，携带CYP2C19 LOF基因可增加氯吡格雷使用者卒中复发风险，这导致CYP2C19基因多态性成为我国卒中治疗必须面对的临床难题。阿司匹林临床疗效不受CYP2C19基因多态性影响，且相较于氯吡格雷，阿司匹林用于卒中二级预防，心脑血管风险更低，疗效变异性更小，可有效应对CYP2C19基因多态性带来的挑战。

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专家简介

李红燕教授

新疆维吾尔⾃自治区人民医院神经内科主任、主任医师、教授、博士、硕士生导师

任中华医学会神经病学分会⻘青年委员会委员

中国医师协会神经感染专委会委员

新疆医学会神经内科专业委员会副主任委员

乌鲁⽊木齐市医学会神经内科专业委员会委员

新疆医学会疼痛专业委员会委员

新疆医学会免疫学分会理事

新疆中⻄西医学会脑⼼心同治分会副主任委员

中国医师协会中⻄西医结合委员会委员

曾赴北京协和医院神经内科进修学习，从事神经内科临床工作20余年，致力于疑难和危重患者的临床与研究工作，在脑血管病、帕金森病、中枢神经系统感染、格林-巴利综合征、多发性硬化、视神经脊髓炎、眩晕及癫痫等神经内科多发病、常见病及疑难病例的诊疗方面积累了丰富的临床经验。先后主持国家自然科学基金项目及自治区自然科学基金项目各1项，参与国家自然科学基金2项、自治区自然科学基金3项、发表论文20余篇、获自治区科技进步奖三等奖1项。

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