肠漏，你必须知道的热知识（八）：厌食症、酒精成瘾和食物成瘾

1.肠漏与饮食障碍

享受美食是很多人常用的减压方式。一般吃一两顿美食就可重振旗鼓正常生活，而当饮食成为减压的必需方式甚至扰乱日常生活和健康时，就会出现饮食障碍。饮食障碍（Eating Disorders）也是一类常见心理疾病，主要包括神经性贪食症（Bulimia Nervosa,BN）、暴食症（Binge Eating Disorder，BED）和神经性厌食症。饮食障碍与菌-肠-脑轴功能失常密切相关[2,3]，食与心在好食物与好感觉食物系列特别是好食物VS好感觉食物（一）:对代谢和免疫的影响，好食物 VS 好感觉食物（二）：对大脑和行为的影响中也介绍过人的饮食行为和食欲可受肠道微生物调控。饮食障碍中最受关注的是神经性厌食症，本期以此为例进行介绍。

神经性厌食症（Anorexia Nervosa，AN）是致死率最高的一种心理疾病，主要特征是患者对自己的体重和体型有扭曲认知，并通过节食、催吐和过量运动等各种手段，有意造成并维持体重明显低于正常标准甚至危及生命。

正常情况下，人的饮食受下丘脑摄食中枢（饥饿-饱食环路）控制，而饮食带来的情感满足则来自于大脑奖赏系统。饥饿-饱食环路主要由两类神经元组成，一类神经元可分泌AGRP和神经肽Y（NPY）促进摄食减少能量消耗，另一类则分泌α促黑素细胞激素（α-MSH）抑制饥饿增加能耗（这类细胞同时还可表达可卡因和苯丙胺转录调节肽）。饥饿状态下，胃饥饿素会结合AGRP/NPY神经元上的相应受体，并抑制α-MSH 通路，从而刺激进食。奖赏系统则受多巴胺/DA、5-HT、谷氨酸和内源性阿片肽等调控，积极情绪、食物和药物等刺激这些神经递质则会产生愉悦感[4]。

神经性厌食症的病因目前并不确定，但研究显示AN患者的摄食中枢和奖赏系统功能异常，导致患者可能存在饥饿成瘾，大部分AN患者存在阿片肽系统激活，饥饿和运动会刺激阿片肽系统，促进这种异常的进食模式固定下来。患者HPA轴长期激活，循环皮质醇水平增加；患者存在胃饥饿素抵抗，对于促进进食信号不敏感；患者肠道微生物发生了明显改变，肠道渗透性增加/肠漏，血液细菌毒素含量增加，体内抗α-MSH自身抗体增加，导致饥饿-饱食环路受损[5，6]。

简而言之，不良饮食和压力等因素会破坏肠道菌群，引发肠漏；肠道渗透性增加导致细菌蛋白入侵，引起炎症和自免疫攻击；肠漏还可通过神经和内分泌途径影响大脑，导致脑摄食中枢和奖赏系统功能异常，从而使得异常饮食模式固定下来；出现神经性厌食症症状[2, 4]。

目前，不少研究者已经在尝试结合肠道菌群调整来治疗包括AN在内的饮食障碍[2, 6]，食与心会一直关注该领域进展。

成瘾/滥用（Addiction / Dependence / Abuse），是指个体对某种物质/食物的使用/食用产生依赖，必须不断进行该活动，一旦停止会产生明显的生理和心理反应的行为。经典成瘾多指对药物成瘾，如鸦片、海洛因和麻黄碱等让人望而生畏的危险药品，最新的成瘾范围更加广泛，甚至包括游戏和上网等。异常微生物是成瘾持续和难以戒断的关键帮凶，本期主要介绍最容易被人忽视轻视，却能对健康产生重要影响的酒精成瘾和食物成瘾。

2.肠漏与酒精成瘾

酒精成瘾/酒精依赖/酒精使用障碍指个体对酒精具有强烈渴望，不满足会产生明显的生理（如失眠）和心理反应（如焦躁不安），满足后这些症状消失或部分消失，进入下一轮循环。一次醉酒即可引发肠漏，而长期摄入酒精，对肠道屏障和血脑屏障的破坏会更加严重。大量酒精毫无疑问会改变菌群，破坏肠道屏障/引起肠漏，导致细菌易位和毒素入侵，引发外周炎症和神经炎症，破坏血脑屏障/引起脑漏，抑制神经生长增加神经退化，损害菌-肠-肝轴和菌-肠-脑轴功能，对个体生理和心理健康产生严重影响[7,8]。本期从酒精的独特破坏和成瘾方面进行简单介绍。

酒精（即乙醇）进入人体后，主要通过人体自身的乙醇脱氢酶代谢为乙醛，再通过乙醛脱氢酶代谢为乙酸。某些肠道细菌也可将乙醇代谢为乙醛。乙醛对身体危害比甲醛更大，更严重的问题是不是所有人都具有高效和大量的乙醛脱氢酶，缺乏乙醛脱氢酶的人只能靠少量自身携带的微生物帮忙，这类人即便少饮也容易醉酒。除此之外，染色体乙醇氧化系统也可代谢乙醇，但该过程会产生氧自由基，增加细胞氧化压力。肠细胞膜上的磷脂和游离脂肪酸也可与酒精产生反应。小肠长期有酒精存在时，除了乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶通路系统工作，其他乙醇代谢通路同样会激活。也就是说，酒精不仅会破坏紧密连接，抑制紧密结合蛋白合成，增大肠细胞间的缝隙，促进细菌进入体内；同时还直接破坏肠细胞功能，使细菌可直接穿过肠细胞，跨细胞膜进入体内[9]。

酒精诱发肠漏和细菌过度生长会引起肠道炎症，导致细菌毒素大量增加，高水平循环细菌毒素不仅会破坏肝脏，还会破坏大脑，引起神经炎症[9]。

也就是说，长期摄入酒精会在肠道喂养出嗜酒的微生物并促进这些微生物大量增长；酒精会增加肠道屏障渗透性，除了破坏肠细胞间紧密连接，酒精还会直接破坏肠细胞使得有害物质和微生物可直接穿过肠细胞入侵体内；细菌易位增加，大量细菌内毒素和外毒素进入循环，免疫反应增加（炎症和自免疫），在外周引起肝损伤和系统炎症；在中枢会增加血脑屏障渗透性/脑漏，引起神经炎症和大脑奖赏系统功能异常；形成酒精成瘾的恶性循环[7-9]。

近年来的研究不断提示肠道微生物在酒精成瘾中的作用，研究者已经在尝试利用微生物干预和粪便菌群移植来治疗酒精成瘾及相关疾病[10]。金锋实验室也在多年研究实践中发现有益微生物对酒精依赖有好的抑制效果。

3.肠漏与食物成瘾

食物成瘾（Food Addiction）最早于2007年被美国耶鲁大学专家提出，主要表现是对特定食物（主要是高糖高脂类高热量食物如垃圾食品）有强烈渴望，不吃就会难受和焦躁，甚至出现一些病态的表现。虽然目前对于食物成瘾还没有规范的医学诊断标准，但食物成瘾的危害却不仅仅是肥胖这么简单，食与心本期特意对此进行介绍。

在人类进化的大部分时间里，高热量食物都是稀缺资源，因此人类进化出了偏好高热量食物的本能。这些食物食用后不仅会影响大脑摄食中枢，同时还会激活大脑奖赏系统，促进相关脑区释放多巴胺和内啡肽，让人获得好的感觉，这也是好感觉食物这个词的来源。在人类生活的大部分时期，这种偏好和奖赏好感觉食物的生物学机制对于人类生存都发挥过非常积极的作用[11]。

但在热量过剩的现代社会，这种偏好和奖赏机制却带来了很多不利影响，食与心在好食物与好感觉食物专题做过详细介绍，过量好感觉食物会损伤肠道屏障，引发肠漏，大大提高糖尿病、脂肪肝、心理疾病甚至癌症风险。本期不再赘述，主要从肠漏和成瘾角度进行介绍。

饮食是减轻压力改善情绪的一种常用手段，特别是食用高热量食物比如蛋糕点心冰激凌。食用这些食物会迅速激活奖赏系统，大脑释放多巴胺和内啡肽，让人心情愉悦；但是当这种减压方式过于频繁使用时，大脑奖赏系统会变得迟钝/不敏感，即食用更大量的好感觉食物才能获得愉悦感；过量好感觉食物改变菌群和代谢，引发肠漏和胰岛素抵抗；食用其他食物无法满足，只有食用好感觉食物才能心情愉快；不食用好感觉食物会焦躁不安，食用后改善。这种模式固化下来，形成恶性循环，即食物成瘾[4]。

与神经性厌食症相反，在食物成瘾中，人体促进食激素和路径被激活，而抑制进食的通路和激素被抑制或不敏感；过量摄入好感觉食物而非饥饿才能激活奖赏系统。同成瘾药物如可卡因一样，好感觉食物同样会让人上瘾，形成循环，而异常的菌群会在这个循环的固定中发挥推波助澜的作用，同时参与戒断时的生理和心理反应[4]。

日常生活中，应激/压力无处不在，肠漏情况下，个体菌-肠-脑轴功能和应激反应系统功能异常，个体会产生更强烈的应激反应，做出不适宜的应对，而在持续的应激反应或不适宜的应对方式固化下来形成恶性循环时，则会出现各种应激相关障碍。除了上文所述障碍，广泛性焦虑、惊恐发作、社交焦虑、躁狂症、双相障碍、功能性胃肠病（如IBS）等其他应激相关障碍都与菌-肠-脑轴功能异常密切相关，只有在治疗时同时考虑菌-肠-脑轴和菌群调整才能更有效地治疗这些障碍[1]。

高尔基说过“苦难是一所大学”，那为什么有的人能化压力为动力顺利毕业，而有的人却被苦难压垮，消极延期呢？肠脑心理学认为，关键在于这个人的菌-肠-脑轴（包括应激反应系统）功能是否正常[1，12]。同样面对压力和失败，肠脑轴正常的人会更加坦然，会坚持不懈，认为失败是成功之母；而肠脑轴功能异常者在失败面前会一蹶不振，萎靡颓废，无法承受压力。

食与心温馨提示：为了更好更快乐的生活，每个人都需要保护好自己的菌-肠-脑轴（特别是其中的应激反应系统）。下期食与心将介绍肠漏对于大脑慢性功能障碍的影响，敬请关注！

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参考文献

1 Liang S, Wu X, Jin F.Gut-Brain Psychology: Rethinking Psychology from the Microbiota-Gut-Brain Axis.Front Integr Neurosci, 2018, 12: 33.

2 LamY Y, Maguire S, Palacios T, et al. Are the Gut Bacteria Telling Us to Eat orNot to Eat? Reviewing the Role of Gut Microbiota in the Etiology, DiseaseProgression and Treatment of Eating Disorders. Nutrients, 2017, 9:

3 InuiA, Chen C Y, Meguid M. Microbiome, Peptide Autoantibodies, and EatingDisorders: A Missing Link between Gut and Brain. Nutrition, 2015, 31:544-5.

4 PanduroA, Rivera-Iniguez I, Sepulveda-Villegas M, et al. Genes, Emotions and GutMicrobiota: The Next Frontier for the Gastroenterologist. World JGastroenterol, 2017, 23: 3030-42.

5 GorwoodP, Blanchet-Collet C, Chartrel N, et al. New Insights in Anorexia Nervosa.Front Neurosci, 2016, 10: 256.

6 Herpertz-DahlmannB, Seitz J, Baines J. Food Matters: How the Microbiome and Gut-BrainInteraction Might Impact the Development and Course of Anorexia Nervosa. EurChild Adolesc Psychiatry, 2017, 26: 1031-41.

7 LeclercqS, de Timary P, Delzenne N M, et al. The Link between Inflammation, Bugs, theIntestine and the Brain in Alcohol Dependence. Transl Psychiatry, 2017, 7:e1048.

8 deTimary P, Starkel P, Delzenne N M, et al. A Role for the Peripheral ImmuneSystem in the Development of Alcohol Use Disorders? Neuropharmacology, 2017,122: 148-60.

9 FarazBishehsari, Magno E, Garth Swanson, et al. Alcohol and Gut-DerivedInflammation. ALCOHOL RESEARCH:, 38: 163-71.

10 FerrereG, Wrzosek L, Cailleux F, et al. Fecal Microbiota Manipulation PreventsDysbiosis and Alcohol-Induced Liver Injury in Mice. J Hepatol, 2017, 66:806-15.

11 ThanarajahS E, Backes H, DiFeliceantonio A G, et al. Food Intake Recruits Orosensory andPost-Ingestive Dopaminergic Circuits to Affect Eating Desire in Humans. CellMetab, 2018,

12 LiangS, Wu X, Hu X, et al. Recognizing Depression from the Microbiota(-)Gut(-)BrainAxis. Int J Mol Sci, 2018, 19: