生物学角度：为什么癌基因驱动的NSCLC对免疫治疗反应不佳？
自从2001年第一次针对表皮生长因子受体(EGFR)的试验以来，靶向治疗改变了肺癌的治疗方法。至今，EGFR、ALK、RET、BRAF、ROS1、NTRK、MET和KRAS的抑制剂已经上市，许多已成为标准治疗药物(图1)。例如对于携带EGFR或ALK改变的晚期NSCLC患者，十年前的平均生存期不到2年。今天，使用第二代和下一代EGFR或ALK抑制剂，中位生存期分别超过3年和5年。然而不幸的是，只有不到25%的患者从靶向治疗中受益，并且在治疗过程中普遍出现耐药性。
图1. 非小细胞肺癌的分子景观
2017年，免疫检查点阻滞剂(ICB)pembrolizumab(抗PD-1)加入基于铂的一线化疗预示着免疫化疗联合治疗的来临，与联合细胞毒药物相比，提供了显著的OS益处。免疫化疗组合现在广泛适用于那些表现为晚期或转移性NSCLC而没有EGFR、ALK或其他驱动因素改变的患者。这种疗法可以导致高达16%的鳞状细胞癌患者和15%的非鳞状细胞晚期非小细胞肺癌患者存活5年或更长时间。尽管有这些进展，不幸的是，那些表现为转移性非小细胞肺癌的患者的中位OS仍然不到3年(图2)。 目前，ICIs在致癌基因驱动的非小细胞肺癌中的治疗作用尚不清楚，因为绝大多数试验都是在没有已证实的癌基因突变的患者的情况下进行的。目前与癌基因驱动的非小细胞肺癌患者的免疫治疗相关的大多数证据要么来自临床试验的亚组分析，要么来自联合方案。本文探讨一些在这些疾病中对ICIs缺乏敏感性的可能的生物学基础。
图2. 靶向和免疫化疗方法的OS图解
TMB的角色
肺癌通常对免疫治疗不佳与通常与低TMB有关，它导致缺乏免疫原性新抗原，进而没有炎症的微环境。这可能解释了在KRAS，BRAF非V600E，甚至MET外显子14改变的NSCLC患者相比EGFR, ALK, ROS1 , 或者RET 驱动的肺癌患者中观察到更好的免疫治疗结果，因为这些癌基因患者具有相对更高的TMB。然而，最近的数据强调，在EGFR TKIs治疗的EGFR突变NSCLC中，高TMB可能具有潜在的负面预后作用。
TMB是受化疗或放疗影响的动态生物标志物。这可能会影响和改变肿瘤微环境，导致免疫原性细胞死亡致使新抗原释放和局部和全身T细胞增殖。微环境的改变，随着DNA的改变，接着伴随着TMB的增加，可以解释一些不吸烟的非小细胞肺癌患者对ICIs的敏感性。因此，TMB分析在这一人群中可能是一个有用的生物标记物(图2)。
图3. TMB在ICIs治疗的重要角色
PD-L1的作用
在癌基因普遍存在的NSCLC患者中，PD-L1水平的表达即使非常高，也不能作为ICIs反应的可靠的预测指标。有四种主要机制可以解释这一发现：(1) 基因的改变，包括EGFR、ALK融合、KRAS、MYC、PTEN和p53；(2)高水平的外源性炎性细胞因子，如IFN-γ；(3)PD-L1扩增，这是由于STAT3/JAK1通路的结构性激活导致肿瘤中PD-L1上调和PD-L1基因的3’ 非翻译区的破坏。此外，在这样的肿瘤中，很少有大量的免疫细胞浸润，这是刺激免疫反应所必需的。已经有报告研究PD-L1与癌基因驱动的非小细胞肺癌的关系，如图4。
图4. PD-L1与癌基因驱动的非小细胞肺癌的关系
肿瘤微环境与肿瘤浸润性淋巴细胞
肿瘤微环境(TME)在免疫原性，特别是癌基因驱动的肺癌中起着至关重要的作用。肿瘤与免疫细胞的相互作用可能导致调节性T细胞的增殖，抑制和下调肿瘤浸润淋巴细胞和主要组织相容性复合体的表达。此外，肿瘤浸润性免疫细胞的密度和多样性可能与预后和疗效预测有关。到目前为止，已经确定了两种主要的肿瘤亚型。它们的特征是存在/不存在调节T细胞炎症的肿瘤微环境的基因表达谱。T细胞炎症的肿瘤亚群，也被称为“热肿瘤”，包含T细胞转录本、介导效应性T细胞募集的趋化因子、巨噬细胞激活和I型干扰素(IFN)转录谱。这些肿瘤的特点是CD8+T细胞、巨噬细胞、一些B细胞和浆细胞高度浸润。这种炎症信号导致各种免疫细胞群的吸引，包括肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)、肿瘤反应性淋巴细胞、髓系来源的抑制细胞(MDSCs)、肿瘤相关的中性粒细胞和肥大细胞。这些细胞与肿瘤细胞相互作用，最终形成高度免疫抑制的TME，肿瘤细胞毒性减弱，促进肿瘤的表现增强。
具有T细胞浸润的TME与对ICIs的反应性有很好的相关性。相反，“冷肿瘤”，免疫细胞浸润程度低，对ICIs的反应性较差。值得注意的是，癌基因的激活下调了细胞表面MHCⅠ的表达，从而损害了CD8+T细胞的识别，促进了免疫逃避。癌基因普遍的肺癌患者大多表现为类似于“冷肿瘤”的表型，具有TME内T细胞缺失或排斥以及对ICIs反应差的显著特征。
免疫检查点抑制剂在过去的10年里改变了NSCLC的治疗。ICIs已被证明可以改善NSCLC晚期疾病治疗效果。免疫治疗在癌基因驱动的NSCLC中表现一般较差，根据可能的生物学机制，如果不考虑PD-L1等的表达，化疗-免疫联合治疗也许将是更好的选择。
参考资料
1.Immunotherapy in non-small cell lung cancer harbouring driver mutations.
2.T oward personalized treatment approaches for non-small-cell lung cancer.
3.Breakthrough in targeted therapy for non-small cell lung cancer.
4.Immunotherapy in Non–Small Cell Lung Cancer:Facts and Hopes.