恶性综合征:看这一篇就够了 | 临床必备

上世纪五十年代末期，抗精神病药进入临床后，研究者首次对抗精神病药相关恶性综合征(NMS)进行了描述。若临床表现典型，NMS相对容易识别;然而，目前尚缺乏特异性的诊断标准，且发病率较低，进而对相关研究构成了限制。

一般而言，患者在使用抗精神病药后出现以下四大症状，即肌强直、体温升高、意识水平改变及自主神经功能紊乱后，即可诊断为NMS。然而，NMS在起病、发展及转归方面存在异质性，且无通用的标准，使得各路研究自说自话，减弱了研究的效力。

日前，美国佛罗里达大学的研究者对NMS相关文献进行了回顾，并从超过4000篇相关文献中筛选出42项研究，对NMS的诊疗进行了全面回顾，全文发表于Prim Care Companion CNS Disord。以下为主要内容:

诊断标准

通过使用德尔菲法(Delphi method)，国际多学科专家小组针对NMS诊断标准的提议如下:

症状出现前72小时内，曾暴露于多巴胺受体拮抗剂或停用多巴胺受体激动剂。

至少在两个不同的场景下出现体温升高(口腔温度≥100.4°F或38℃)。

肌强直。

精神状态改变，包括意识水平的下降或波动。

肌酸激酶升高(≥正常范围上限的4倍)。

交感神经系统功能不稳定，存在以下至少两项:

a. 血压升高，收缩压和/或舒张压较基线升高≥25%。

b. 24小时内血压波动显著，收缩压波动≥25mmHg，和/或舒张压波动≥20mmHg。

c. 大量出汗。

d. 尿失禁。

代谢水平亢进，定义为心率较基线升高≥25%，呼吸频率较基线升高≥50%。

无其他潜在病因，包括感染、毒素暴露及代谢/神经系统病因。

病理生理学

一般认为，NMS由下丘脑及脑干调节系统多巴胺D2受体被阻断而诱发，表现为极端的广泛性全身性高代谢综合征。

1999年，Gurrera提出假说，称交感神经系统活动过度亢进可解释NMS的很多特征;情绪或心理应激下，个体出现过度放大或极端的交感神经系统功能失调，可能是NMS的特质性易感因素，而多巴胺受体拮抗可诱发这一易感状态，进而导致NMS。

Mann及其同事则认为，抗精神病药拮抗D2受体所导致的多巴胺能神经传递紊乱可导致NMS。他们提出，个体既往已存在的中枢多巴胺能低下是一种特质性易感因素，伴随急性、重复性暴露于应激所导致的多巴胺系统功能变化，进而诱发NMS。

高危药物

现有证据显示，几乎所有市面上的抗精神病药均可导致NMS。相比于低效价及第二代抗精神病药(SGAs)，高效价的第一代抗精神病药(FGAs)诱发NMS的风险似乎更高，但这一观点仍有待验证。一项纳入111例确诊或高度疑诊NMS病例的分析中，51%的病例与FGAs相关，45%的病例与SGAs相关。所有NMS患者中，高效价FGA氟哌啶醇被视为「罪魁」的比例高达44%。

尽管FGAs及SGAs的划分较为主观，但两类药物的药效动力学的确存在差异。简言之，SGAs对D2受体的亲和力相对较低，而对5-HT2A受体的拮抗效应则较强。5-HT2A/D2受体亲和力比值较高可能与此类药物锥体外系反应(EPS)风险较低有关，而EPS似乎与NMS的发生存在某种关系:年代较久远的研究中，FGAs在至少95%的NMS病例中也引发了EPS。

然而，SGAs诱发NMS的风险同样存在。目前，美国共有12种SGAs成分获批上市，其中至少9种有导致NMS的证据，包括阿立哌唑、阿塞那平、氯氮平、伊潘立酮、奥氮平、帕利哌酮、喹硫平、利培酮、齐拉西酮。一项纳入68例NMS的研究显示，62%的NMS发生于SGAs治疗的最初2周内，3人死亡。尽管本项研究提示，SGAs相关NMS的死亡率似乎低于FGAs，但前者的性质及严重度与后者相仿，且同样可能致命，不可掉以轻心。

关于D2受体部分激动剂

阿立哌唑、依匹哌唑、卡利拉嗪均可部分激动D2受体;相比于其他抗精神病药，这三种药物引发D2受体过度拮抗的理论风险相对较低。尽管一些医师寄希望于此类药物能够降低患者发生NMS的风险，但Murri等也报告了14例阿立哌唑相关NMS病例。此外，阿立哌唑相关NMS在临床表现上似乎异于其他SGAs相关NMS，包括较少出现高热、大量出汗及呼吸急促。依匹哌唑与卡利拉嗪在2015年下半年方获批上市，目前尚无足够证据确定两者引发NMS的倾向。

(延伸阅读:阿立哌唑的「亲戚」，你知多少?)

值得注意的是，除了治疗精神病性障碍外，多巴胺受体阻断剂用于其他医疗用途时也可能诱发NMS，包括丙氯拉嗪及异丙嗪用于镇吐时，氟哌利多用于麻醉及镇吐时，甲氧氯普胺(胃复安)用于治疗胃轻瘫时，以及阿莫沙平用于抗抑郁等。

高危因素

男女老幼均可出现NMS，但年轻男性占大部分。

NMS既往史:重新使用抗精神病药的NMS患者中，有17%-30%再次出现NMS。

罹患器质性脑综合征及智力残疾。

全身性高危因素:耗竭状态、脱水及营养不良。

精神运动性激越。

外周给药(相比于口服给药)。

抗精神病药加量过快。

抗精神病药日总剂量过高。然而，NMS也常发生于正常治疗剂量范围内。

发生率

来自上世纪八十年代后期至1991年的16项研究的汇总数据显示，NMS的发生率约为0.2%，但当时仍是FGAs的天下。相对较新的数据显示，NMS在接受抗精神病药治疗的患者中的发病率为0.01%-0.02%。

核心表现

尽管不同患者的NMS病程差异很大，但精神状态改变往往是可观察到的重要的早期征象，表现为谵妄或意识水平的下降，从昏睡到昏迷。需要注意的是，NMS患者可能显得很警觉，实际上却茫然无措，对外界无应答，类似于紧张症性昏迷的表现。

广泛性的肌强直也是NMS的一个核心特征，铅管样强直是其最为严重的形式。这一症状可能对抗帕金森药物治疗无应答，且可能伴有其他神经系统阳性体征，包括震颤、流涎、运动不能、肌张力异常、牙关紧闭、肌阵挛、构音障碍、吞咽困难等。上述现象可能伴随横纹肌溶解。

针对症状出现的先后顺序，Velamoor等发现，大部分病例均出现了四大临床表现，其中超过70%的病例遵循以下顺序:精神状态改变 → 肌强直 → 发热 → 自主神经功能紊乱。因此，大部分情况下，这种标志性的先后顺序或有助于临床的早期诊断及干预。

起病方面，16%的患者NMS发生于抗精神病药起始治疗后的24小时内，66%发生于治疗1周内，96%发生于治疗30天内。尽管比例很低(4%)，但也有极个别患者的NMS发生于用药至少30天后。

排除及鉴别诊断

NMS实际上是一种排除性诊断，诊断NMS前必须首先除外其他可能性，包括其他神经精神疾病、全身性疾病、药物所致高代谢状态等。具体而言，需要首先考虑的诊断如下:

中枢神经系统疾病:如感染，如急性病毒性脑炎、破伤风、细菌/真菌/寄生虫感染等，以及中枢神经系统占位性病变，如肿瘤、脓肿、卒中、创伤等。

内分泌系统疾病:嗜铬细胞瘤及甲状腺毒症的临床表现与NMS存在部分重叠。

自身免疫性疾病:如系统性红斑狼疮及混合性结缔组织病。

若患者存在发热、自主神经功能不稳及肌强直时，还应考虑到以下可能性:中暑;5-HT综合征;中毒;吸入性麻醉后的恶性高热;帕金森患者骤停多巴胺受体激动剂(如左旋多巴、金刚烷胺)后的高热综合征;神经兴奋剂(如可卡因或苯丙胺)或致幻剂(如苯环己哌啶)所致高热;抗胆碱能药物中毒;酒精或镇静药物戒断等。一种罕见的情况是，精神分裂症或心境障碍患者可能出现恶性紧张症，与NMS难以鉴别。

基于DSM-5，紧张症以显著的精神运动性紊乱为主要表现，需要满足12个症状条目中的至少3个，可能与精神障碍(如精神分裂症)有关，也可能由一系列躯体状况(如肿瘤、头外伤、脑炎、糖尿病酮症酸中毒等)所致。静脉给予劳拉西泮1-2mg通常可以显著改善紧张症症状，若无效，则可考虑电休克治疗(ECT)，有时甚至可以挽救生命。紧张症与NMS存在诸多相似之处，包括发热、强直、自主神经功能不稳等症状，肌酸激酶升高、白细胞升高等实验室发现，重新使用抗精神病药后症状可能恶化，以及对苯二氮䓬及ECT治疗可产生应答等。

提到实验室及辅助检查，目前并无具有NMS特异性的检测条目。75%的患者可出现白细胞升高(伴有或不伴有核左移)、代谢性酸中毒或缺氧，95%的患者血肌酸激酶升高，67%的患者存在肌红蛋白尿。值得注意的是，强直、高热及缺血所导致的肌坏死可能引发肾功能衰竭。腰穿及神经影像学检查结果通常无异常，但54%的患者脑电图呈现非局灶性的广泛性减慢。患者还可能出现血钠水平异常(低钠血症及高钠血症均有报告)、脱水、血铁水平下降、血儿茶酚胺水平升高、凝血障碍等，但结论并不一致。

治疗及管理

NMS的出现往往令精神科医生猝不及防。有研究者建议，NMS的治疗也应个体化，基于持续时长及严重度加以选择。很多情况下，NMS其实是一种自限性医源性疾病，停用抗精神病药及相关治疗已足以逆转症状。

第一步，无疑是停用相关抗精神病药;随后，支持性对症治疗成为NMS管理的关键组成部分。补液应积极，尤其是考虑到大部分NMS患者在急性期处于脱水状态，而积极监测及纠正电解质紊乱也至关重要。碱化或碳酸氢钠有助于预防肾衰竭。对于极端高热患者，物理降温非常重要。临床中须密切监测躯体并发症，如循环呼吸衰竭、肾衰竭、吸入性肺炎及凝血功能障碍等。

目前，有关NMS药物治疗的随机对照研究尚缺乏，临床选药主要基于理论机制及大量的临床报告，采用未获批准但拥有一定实践经验的药物:

苯二氮䓬类药物有助于缓解症状及加速恢复，尤其是相对不严重的病例。对于急性NMS患者而言，每4-6小时静脉给予劳拉西泮1-2mg是合理的一线选择，可在24-48小时内有效减轻强直症状及降低体温，并缓解缄默、不动等紧张症样症状。

很多专家建议使用溴隐亭及金刚烷胺等多巴胺能药物治疗NMS。例如，单用或与其他治疗手段联用时，溴隐亭及金刚烷胺可逆转NMS的帕金森样症状，减少康复所需时间，并使死亡率降低一半。金刚烷胺的推荐剂量为200-400mg/d，分次使用，口服或鼻饲均可。溴隐亭通常以2.5mg bid或tid起始，必要时可加量至45mg/d;然而，溴隐亭可能恶化精神病性症状，并导致低血压及呕吐。另外，过早停用溴隐亭时，NMS症状可能复燃;因此，即便NMS已缓解，溴隐亭仍应继续使用10天。

丹曲林是一种肌松剂，对于伴有严重高热及肌强直的NMS患者可能有用。丹曲林可以与苯二氮䓬或多巴胺激动剂联用，但不宜与钙通道阻滞剂联用，因为此举可能诱发心血管功能衰竭。一般情况下，丹曲林以1-2.5mg/kg起始，静脉给药，若首次给药后高热及强直症状改善，则每6小时追加1mg/kg。丹曲林的副作用包括呼吸功能及肝功能损害。与溴隐亭类似，为预防过早停药后的症状复燃，丹曲林应在NMS缓解后继续使用10天。

ECT治疗NMS也有效。一项纳入55例NMS患者的文献回顾显示，ECT经常在NMS的治疗中发挥奇效，且在此前药物治疗失败后也有效。对于需要即刻病情改善的严重NMS患者，以及致死性紧张症不能排除的情况下，ECT应作为首选。NMS患者通常需要6-10次ECT治疗，平均4.1次治疗后可产生治疗应答。使用ECT治疗NMS时，需密切监测肌肉损伤及高钾血症。患者的年龄、性别、精神障碍及NMS的任何特征(包括紧张症症状)均不能预测ECT治疗NMS的应答。另外，尽管情况可能相当危急，但此时仍应签署知情同意。

转归

一旦识别并及时停用相关药物，除非出现并发症，否则NMS通常呈自限性病程，停药平均7-10天后即可康复，几乎所有患者均可在30天内恢复。然而，抗精神病药长效针剂一旦诱发NMS，其持续时间约为口服剂型的2倍。

急性期症状消失后，部分患者可能残留紧张症或帕金森症状，持续数周至数月不等;即便是在病程后期，ECT治疗这些药物及支持治疗效果不佳的残留症状同样相当有效。

关于NMS的死亡率，早期报告高达30%，但近年来已显著下降(如0、10%、15%)。之所以出现这一改观，很大程度上在于临床对NMS的认识程度较前提高，患者得以更早被诊断，快速停药，接受完善的支持性干预及特效药物治疗。肌红蛋白尿及肾功能衰竭是死亡的强预测因素，出现上述表现的NMS患者死亡率约为50%。NMS患者的死因通常为心肺功能衰竭、吸入性肺炎、肺栓塞、肾衰竭或弥漫性血管内凝血(DIC)。

关于再次使用抗精神病药治疗，建议如下:

如前所述，发生NMS后若重新使用抗精神病药，患者再次出现NMS的风险可达30%。因此，患者之前的NMS是否准确，对于后续治疗而言意义重大，需尽可能加以明确。

临床中应充分权衡利弊，必要时考虑换用其他抗精神病药，或抗精神病药之外的其他治疗手段。

一旦决定再次使用抗精神病药，则需要将脱水、激越、共病躯体疾病等NMS高危因素控制在最低限度。

NMS缓解后，建议首先观察2周，随后再重新使用抗精神病药，此举有助于降低复燃风险。

可首先尝试性地单次给药，随后使用低效价的FGA或SGA，缓慢加量，密切监测有无NMS的早期征象，如上文所述的精神状态改变。

重新用药前，必须征求患者及其家属的知情同意。

一般而言，NMS症状消失后，若重新使用上一种抗精神病药且至少4周未出现早期征象，则NMS再次发作的风险已经很低。

一些医生认为，从机制出发，如果需要重新使用抗精神病药治疗，D2受体部分激动剂的风险或许较低，可作为原有抗精神病药的替代治疗手段。然而，此类药物也可引发NMS，目前尚无足够证据支持这一做法。

结语

NMS是一种罕见但进展快速、严重时可致命的并发症，常发生于使用多巴胺受体拮抗剂或骤停多巴胺受体激动剂后。证据显示，NMS的起病、进展及转归差异很大。随着抗精神病药使用的增加，NMS应得到更多的重视，以实现早期识别及干预，改善患者的转归。

文献索引:Ware MR, et al. Neuroleptic Malignant Syndrome: Diagnosis and Management. Prim Care Companion CNS Disord 2018;20(1):17r02185