文献速递 | 组织胶联合聚桂醇治疗胃底静脉曲张疗效和安全性的系统评价
医学综述
2017年8月第23 卷第16期
组织胶联合聚桂醇治疗胃底静脉曲张疗效和安全性的系统评价
周玉玲，李坪，梁秀霞，胡居龙，
蒋煜，林毅军，艾正琳，马佳丽，冀杨
（首都医科大学附属北京地坛医院消化内科，北京 100015）
摘要：
目的：系统评价组织胶联合聚桂醇治疗胃底静脉曲张的疗效和安全性。
方法：计算机检索 The Cochrane Library、PubMed、EMbase、MEDLINE、CNKI、VIP 和 WanFang Data 数据库，检索时限均为从建库至2016年10月31日， 纳入有关组织胶联合聚桂醇治疗胃底静脉曲张的文献。由两名评价员按照文献的纳入与排除标准独立筛选文献、 提取资料并进行文献质量评价，采用 Cochrane 官网提供的 ＲevMan 5. 3 软件进行 Meta 分析。
结果：共纳入 5 篇文 献，614 例患者。Meta 分析结果显示，与单用组织胶组相比，组织胶联合聚桂醇组总有效率高( OR = 2. 18，95% CI 1. 44 ～ 3. 31，P = 0. 000 2) 、术后再出血率低( OR = 0. 63，95% CI 0. 42 ～ 0. 97，P = 0. 03) 、术后胃底静脉曲张缓解时间 短( MD =－2. 56，95% CI －3. 97 ～ － 1. 14，P = 0. 000 4) 及术后胃底静脉曲张消失时间短( MD = －2. 33，95% CI － 3. 84 ～ － 0. 82，P = 0. 002) 快，但两组在止血效果、术后再出血时间及不良反应发生率方面差异无统计学意义(P＞ 0.05) 。
结论：组织胶联合聚桂醇在治疗胃底静脉曲张的疗效优于单用组织胶，但上述结论仍有待更多高质量的文献予以验证。
关键词：
胃底静脉曲张; 组织胶; 聚桂醇; 系统评价; Meta 分析
文献编号：
doi：10.3969 /j.issn.1006-2084.2017.16.038
胃底静脉曲张破裂出血(gastric variceal bleeding，GVB) 是肝硬化失代偿期患者常见的、出血病死率 高的并发症，肝硬化患者胃底静脉曲张( gastric variceal，GV) 的患病率为15%～17% ，2 年内破裂出 血的发生率为 29% ～ 30%［1-3］。相比于食管静脉曲张，GV出血量较大，病死率较高。2015年，Baveno IV 共识［4］推荐使用组织粘合剂作为胃底静脉再出血的一线治疗药物。内镜治疗最常使用的组织胶是α氰基丙烯酸正丁酯。最常使用的注射组织胶方法为“三明治夹心法”。GV 患者在胃底静脉内注射栓塞类药物，不仅使胃底曲张静脉的出血症状消失快、再出血率低、术后并发症少，而且操作技术较易掌握，在临床工作中广泛使用。聚桂醇是目前国内临床公认的应用最为广泛的硬化剂，近年来国内相关医院尝试使用聚桂醇联合组织胶内镜下治疗GV，但现有的通过数据库可检索到的临床研究大多质量 参差不齐，难以为临床实践提供可靠的参考。为此，本研究团队应用系统评价的方法，对组织胶联合聚桂醇治疗GV的疗效和安全性的研究行系统分析， 以期为其在临床中的应用提供循证医学证据。
1 资料与方法
1.1 文献纳入与排除标准
1.1.1 纳入标准 研究类型: 随机对照试验、队列研究，文种限中、英文。研究对象:研究对象均需符合以下标准:①所有病例均经内镜检查证实有GV; ②患者年龄不限;③治疗前无内镜治疗禁忌证; ④采用“三明治夹心法”静脉内注射。干预措施: 试验组采用“改良三明治夹心法”静脉内注射组织胶及聚 桂醇。对照组采用“经典三明治夹心法”静脉内单纯注射组织胶。结局指标:①止血效果; ②总有效率;③术后GV缓解时间; ④术后GV消失 时 间; ⑤术后再出血率;⑥术后再出血时间;⑦干预措施不良反应发生率。
1.1.2 排除标准 ①研究数据重复发表的文献; ②无法提取研究数据且联系作者后仍不能获取的文献; ③文献类型为摘要、会议报道、综述类型以及个案报道的文献。
1.2 检索策略
计算机检索 The Cochrane Library， PubMed，EMbase，MEDLINE，CNKI，VIP 和 WanFang Data 数据库，检索时限均为从建库至 2016年10月31日，检索有关组织胶联合聚桂醇治疗GV的文献。手工检索相关文献的参考文献，同时应用学术搜索引擎在互联网上查找相关主题的文献。采用主题检索与自由词检索相结合的方式进行文献检索，中文检索词为:胃底静脉曲张、组织胶、聚桂醇; 英文检索 词为: gastric varices，tissue adhesive，lauromacrogol。
1.3 文献筛选与资料提取
由2位研究者根据制定的纳入与排除标准独立筛选文献，在筛选文献的过程中，根据原始研究设计特点制作数据提取表格，然后对纳入的合格文献进行所需资料提取，在交叉核对中如遇文献数据差异、纳入排除文献等分歧时 联系第三者协商解决。提取资料的主要内容: 第一作者、发表日期、文献来源等一般资料; 研究对象的纳入分组方法、干预措施的实施方法、干预效果的随访情况等研究基本特征; 止血效果、总有效率、术后GV 缓解时间及相关干预措施的不良反应发生率等 结局指标。
1.4 纳入研究的方法学质量评价
纳入的研究中有3篇队列研究［5-7］，有2篇随机对照试验［8-9］，其 中随机对照试验根据质量评价工具 Jadad 量表(Jadad scale)［10］的评价条目进行评价; 队列研究根 据队列研究的质量评价工具纽卡斯尔-渥太华量表(The Newcastle-Ottawa scale，NOS)［11-12］的8个给分条目，9个给分点进行评价。
1.5 统计学方法
采用 Cochrane 协作网提供的RevMan 5.3软件进行统计分析。计数资料采用比值比( odds ratio，OR) 或相对危险度( relative risk，RR) 为效应量，统计计算出 95% 置信区间( confidence interval，CI) ，计量资料采用均数差 ( mean difference，MD) 及其 95% CI为效应量。采用χ2 检验对各研究结果的异质性进行评价，若各研究结果间同质性好(P ＞0. 1，I 2＜50% )，则采用固定效应模 型进行Meta分析; 若各研究结果间同质性差( P≤ 0. 1，I 2 ≥50% )，则采用随机效应模型进行Meta分析。对无法定量合成结局指标(纳入研究数目＜2个) ，则行描述性分析。
2 结果
2.1 文献检索结果
经过数据库初检出相关文献136篇，根据文献检索流程逐层筛选文献，最终纳入5篇文献［8-12］，共计614例患者。文献检索流程及结果见图1。
2. 2 纳入研究的基本特征及方法学质量评价结果
纳入研究的基本特征详见表 1。纳入的研究中有2篇随机对照试验［8-9］，根据随机对照试验质量评价工具Jadad 量表( Jadad scale) ［10］的评价条目，Zeng 等［8］采用“随机”并描述了正确的随机方法，提及“双盲”但未描述具体的随机方法，对退出/失访的例数进行了描述，质量等级较高; 蒲华云等［9］提及“随机”但未描述具体的随机方法，未提及盲法、失访或退出，质量等级较低。对于纳入的3篇队列研究［5-7］，根据队列研究的质量评价工具纽卡斯尔-渥太华量表(The Newcastle-Ottawa Scale，NOS)［11-12］的 8个给分条目，9个给分点，所纳入的队列研究得分 均大于或等于6分，提示所纳入的队列研究质量等级较高。
2.3 Meta 分析结果
2.3.1 止血效果 5个研究［5-9］均报告了止血效 果，P = 0.10，I2 = 83% ，故采用随机效应模型，Meta分析结果显示组织胶联合聚桂醇组与单用组织胶组止血效果差异无统计学意义( OR = 1. 07，95% CI 0. 05 ～ 24. 12，P = 0. 97) 。见图2。
2.3.2 总有效率 4个研究［5-8］报告了总有效率，P = 0.15，I2 = 53% ，故采用固定效应模型，Meta分析结果显示组织胶联合聚桂醇组总有效率高于单用组织胶组( OR= 2. 18，95% CI 1. 44 ～ 3. 31，P = 0. 000 2) 。见图3。
2.3.3 术后GV缓解时间 2个研究［5-6］报告了术后GV缓解时间，P = 0.15，I 2 = 53% ，故采用随机效应模型，Meta 分析显示组织胶联合聚桂醇组术后GV缓解时间短于单用组织胶组 ( MD = －2. 56，95% CI － 3. 97 ～－1. 14，P = 0. 0004) 。见图4。
2.3.4 术后GV消失时间 2个研究［5-6］报告了术后GV消失时间，P = 0.10，I 2 = 63% ，故采用随机效应模型，Meta 分析显示组织胶联合聚桂醇组术后GV 消失时间短于单用组织胶组 ( MD = － 2. 33， 95% CI － 3. 84 ～ － 0. 82，P = 0. 002) 。见图5。
2.3.5 术后再出血率 5个研究［5-9］均报告了术后 再出血率，P = 0.73，I 2 = 0% ，故采用固定效应模型，Meta 分析显示组织胶联合聚桂醇组再出血率低于单用组织胶组( OR = 0. 63，95% CI 0. 42 ～ 0. 97，P = 0. 03) ，见图6。
2.3.6 术后再出血时间 2个研究［5，8］报告了术后再出血时间，P = 0.000 1，I 2 = 93% ，故采用随机效应模型，Meta 分析显示组织胶联合聚桂醇组与单用组织胶组再出血时间比较差异无统计学意义 ( MD = － 1. 60，95% CI － 4. 30 ～ 1. 10，P = 0. 25) 。 见图7。
2.3.7 安全性评价 4个研究［5-8］报告了不同干预 措施的不良反应，P = 0．08，I 2 = 55% ，故采用随机效应模型，Meta 分析显示在总的不良反应发生率方面，两组差异无统计学意义 ( OR= 0. 98，95% CI 0. 50 ～ 1. 90，P = 0. 94) (图8) 。3个研究［5-6，8］分别报道了注射部位溃疡和发热的发生率，采用固定效应模型进行 Meta 分析，结果显示在注射部位溃疡发 生率及发热发生率方面两组差异无统计学意义 ( OR = 1. 56，95% CI 0. 98 ～ 2. 47，P = 0. 06; OＲ = 0. 68，95% CI 0. 34 ～ 1. 36，P = 0. 27) 。
2.4 发表偏倚
基于总有效率指标进行漏斗图分析，结果显示漏斗图对称性较好(图9) ，提示研究结果受发表偏倚影响的可能性较小。
3 讨论
目前，食管静脉曲张的一线疗法为套扎、组织粘合剂和硬化剂治疗［13-15］，在治疗 GVB 方面，组织胶疗效确切。组织黏合剂的主要组成成分为氰基丙烯 酸丁酯、稳定剂和阻聚剂，在血液以及组织液中微量阴离子的作用下，组织粘合剂能瞬间发生聚合反应而固化致使血管堵塞，达到即刻栓塞止血的目的，其主要特点为在生物组织上固化的速度最快。在许多国家，组织胶已被应用于治疗 GV，有效止血率达 88%～100%［16-18］。但组织胶也存在一定的不足，组织胶在局部导致炎症反应及血管纤维化作用较弱，致使GV不易闭塞。相关研究表明，首次治疗GV 后未使目标血管完全闭塞，需二次内镜治疗，其闭塞率仅为51%［19］，同时组织胶在人体中不可被吸收，会被排除体外，在未闭塞的GV中，机体发生 排胶时可能再次发生出血，排胶出血率约为6.1%［20］。而硬化剂的优点在于可被机体吸收，不会像组织胶一样作为异物进入机体致使机体产生排 胶反应，硬化剂注射治疗可使 GV 患者的静脉曲张 程度逐渐减轻或闭塞，从而使静脉曲张的复发率和 再出血率降低。然而，GV 直径较大，出血量大，出血速度快，局部不存在胃腔本身的压迫止血作用，单独使用硬化剂，致使胃底静脉内压力骤增，拔针时常出现大量喷血或涌血现象，导致治疗失败。因此，GV很少单独应用硬化剂治疗。而联合注射可以利用组织胶快速封堵血管这一优势，增加GV内镜下治疗效果。
聚桂醇注射液(商品名:1% 乙氧硬化醇) 是目前国内临床公认应用最为广泛的组织硬化剂。本研究为国内第一篇系统评价组织胶联合聚桂醇治疗 GV 的疗效和安全性的文章，研究结果显示，与单用组织胶组相比，组织胶联合聚桂醇组总有效率高、术后再出血率低、术后 GV 缓解时间及术后GV消失时间快，且不良反应发生率与单用组织胶相当。总体而言，组织胶联合聚桂醇治疗GV是一种效果明显且安全的治疗方法。但是，此结论尚需更多大样本、高质量、多中心的随机对照试验及临床研究加以验证。
本系统评价的局限性: ①纳入研究总体质量不高，且随机对照试验研究数量较少，因而限制了本次Meta分析所获证据的强度; ②由于聚桂醇为国产药物，缺乏国外相关数据，从而可能会影响本研究的适应性; ③仅纳入已经公开发表的研究，一些违法变的灰色文献未能纳入，如部分阴性结果，不排除存在潜在发表偏倚的可能; ④此Meta分析可能存在语言偏倚。
综上所述，组织胶联合聚桂醇在治疗GV的疗效优于单用组织胶。但受纳入文献数量及质量限制，上述研究结论仍需更多高质量的临床试验予以验证。
微信号：硬化网