CAR-T治疗实体瘤新突破！“超能力”开关大大提升安全性，显著抑制肿瘤生长

CAR-T疗法已进入快速发展阶段，目前已有5款产品获批上市，两款产品申请上市。尽管CAR-T疗法越来越成熟，但仍有许多待克服的障碍，如其毒性和治疗实体瘤方面的短板。针对这些问题，科学家们一直上下求索。

1月6日，Science Translational Medicine发表了一篇关于CAR-T细胞开关的研究。Dana-Farber癌症研究所和麻省总医院癌症中心的研究人员发现，利用一种常用的癌症药物来那度胺，可以实现CAR-T细胞的开启或关闭。使用来那度胺可以使具有OFF开关的T细胞失活，而具有ON开关的T细胞则需要同时使用来那度胺和靶抗原才能激活，从而可以控制T细胞激活的时间。

 

7月13日，在Nature Biotechnology上发表的文章中，剑桥大学的James Patterson博士及合作者敲除了T细胞和干细胞中的尿苷单磷酸合成酶（UMPS）基因，这使细胞的增殖依赖于外部尿苷，在体外和体内的异种移植模型中都能通过调节尿苷供应来控制细胞生长。在实践过程中，如果观察到严重的副作用，则可通过中断营养供应使体内的治疗性细胞被清除，从而减少或停止副作用。

 

此外，在治疗实体瘤方面，由于实体瘤中肿瘤特异性抗原（TSA）很少，目前发现的肿瘤高表达的抗原更多的是肿瘤相关抗原（TAA），TAA抗原在正常组织中一般也有少量表达，用传统的CAR-T细胞治疗时就会产生较大的毒性，限制了CAR-T细胞的使用。3月12日，美国加州大学旧金山分校研究人员与合作者在Science上发表了他们的成果，为攻克实体瘤提供了一个关键性工具：synNotch-CARlow-high circuit。该设计可以让这种CAR-T细胞只有在高抗原密度的肿瘤细胞部位才会表达CAR分子，进而杀伤肿瘤细胞，而对低抗原密度的健康细胞没有杀伤，降低了CAR-T细胞的毒副作用，因此可以选择更多的TAA作为CAR-T细胞治疗的靶点，拓展了CAR-T细胞治疗的应用范围。

最近，科学家们又有了新发现。8月12日，美国加州大学圣地亚哥分校的研究人员在 Nature Biomedical Engineering上发表文章证明，将超声波与CAR-T细胞疗法相结合，可以在保护正常组织的同时摧毁恶性肿瘤。该疗法显著减缓了小鼠实体癌性肿瘤的生长。

来源：Nature Biomedical Engineering

我们知道，CAR-T细胞疗法对某些血癌和淋巴瘤的治疗效果良好，但对实体瘤欠佳。如上文所述，这是因为实体瘤上的许多靶抗原也在正常组织和器官上表达，这会导致靶向非肿瘤副作用，即CAR-T也可能攻击低水平表达目标抗原的正常组织。

“标准的CAR-T细胞的问题是它们总是处于开启状态，总是在表达CAR蛋白，所以无法控制它们的激活。”文章第一作者Yiqian Wu说道。

为了解决这个问题，研究小组对标准的CAR-T细胞进行了重新设计，使其仅在应用超声波能量时表达CAR蛋白。这使得研究人员能够选择何时何地启动CAR-T细胞的基因。

具体来说，研究人员将重新设计的CAR-T细胞注射到小鼠的肿瘤中，然后在肿瘤顶部的皮肤区域放置一个小型超声换能器以激活CAR-T细胞。换能器使用所谓的聚焦超声束将短脉冲超声能量聚焦在肿瘤处。在这种情况下，肿瘤会适度升温，达到43℃（109℉华氏度），但不会影响周围组织。而新设计的CAR-T细胞配备了一种基因，这种基因只有在受热时才会产生CAR蛋白。因此，这种CAR-T细胞只在应用超声波的地方启动。

热诱导基因激活。FUS = 聚焦超声（focused ultrasound）（来源：Nature Biomedical Engineering）

研究人员还将新设计的CAR-T细胞与标准的CAR T细胞进行了对比试验。在用新设计的CAR-T细胞治疗的小鼠中，只有暴露于超声波的肿瘤受到攻击，其他组织则不受影响。但在用标准CAR-T细胞治疗的小鼠中，所有表达目标抗原的肿瘤和组织都受到攻击。“这表明我们的CAR-T细胞疗法不仅有效，而且更安全，它具有最小的靶向非肿瘤副作用。”Yiqian Wu说道。

标准和FuS CAR-T细胞治疗的靶向非肿瘤副作用比较。（Nature Biomedical Engineering）

领导这项研究的Yingxiao Wang表示：“我们使用超声波成功地在体内直接控制CAR-T细胞进行癌症免疫治疗。超声波的使用令人兴奋的是，它可以穿透皮肤下几十厘米的地方，因此这种疗法有可能非侵入性治疗埋在身体深处的肿瘤。”

目前，这项工作仍处于早期阶段。在进入临床试验之前，该团队将进行更多的临床前实验和毒性研究。

参考资料：

1# Ultrasound Remotely Triggers Immune Cells to Attack Tumors in Mice Without Toxic Side Effects (来源：UC San Diego News Center)

2# Yiqian Wu et al. Control of the activity of CAR-T cells within tumours via focused ultrasound. Nature Biomedical Engineering (2021)

热门疗法/技术/靶点

蛋白降解剂 | 基因治疗 | NK细胞疗法

CAR-T疗法| RNA疗法 |多特异性抗体

溶瘤病毒  | 抗体偶联药物|iPSC疗法

KRAS抑制剂|PARP抑制剂 |CD47抑制剂

点亮“在看”，好文相伴