雷珠单抗获批新适应症，百亿抗VEGF生物类似药摩拳擦掌
近日，诺华雷珠单抗获批新适应症，包括早产儿视网膜病变（ROP）和糖尿病视网膜病变（DR）。先前获批的适应症包括湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）、视网膜静脉阻塞后的黄斑水肿（RVO）、糖尿病黄斑水肿（DME）和脉络膜新生血管疾病（CNV）。
雷珠单抗属于VEGF受体抑制剂，VEGF抑制剂可通过结合并阻断VEGF受体，抑制血管内皮细胞增殖、血管渗透和心血管生成。雷珠单抗、康柏西普和阿柏西普是三款经典用于治疗眼底病的VEGF抑制剂，三足鼎立竞争格局稳固。数据显示，中国抗VEGF单抗生物类似药市场预计将在2030年达到99亿元。放眼未来，生物类似药、创新药和创新双抗即将陆续步入战场，三款药物将迎来怎样的竞争格局，赛道又将如何改变？
雷珠单抗专利即将到期
仿制药摩拳擦掌
雷珠单抗商品名为诺适得，由罗氏和诺华合作开发，罗氏拥有雷珠单抗在美国的商业化权力，诺华则拥有美国以外国家和地区的独家权力。作为一种新型的血管内皮生长因子抑制剂，雷珠单抗可通过拮抗作用抑制新生血管生成，降低血管通透性，达到促进视网膜内渗液快速吸收并改善患者视觉质量。
雷珠单抗即将迎来专利悬崖，仿制药摩拳擦掌，跃跃欲试。2006年，雷珠单抗获FDA批准上市，目前在全球已相继获批湿性wAMD、RVO、DME、mCNV等适应症。2020年，雷珠单抗实现33.77亿美元的销售额，同比下滑13.67%。具体而言，美国市场下滑16%，美国以外市场下滑7%。根据罗氏的财报，雷珠单抗2020年下滑的主要原因在于COVID-19的冲击，部分患者延迟或取消治疗。但更令人担忧的是雷珠单抗专利期的逼近，雷珠单抗的专利将于2021年下半年到期，Biogen与三星联合研发的SB11（一款雷珠单抗生物类似药）已于2020年底向FDA递交了BLA，有望于2022年正式向诺适得“开战”。
值得一提的是，雷珠单抗与贝伐珠单抗结构十分类似，均由基因泰克研发，但二者价格差距显著。2005年，贝伐珠单抗上市，价格仅为460美元，而迟到一年的雷珠单抗售价却高达1600美元，价格接近贝伐珠单抗的四倍。因此，考虑到二者悬殊的价格，国外部分眼科医生和患者使用贝伐珠单抗治疗包括AMD在内的眼科疾病，甚至由美国国立卫生研究院刊登在《新英格兰医学杂志》上的论文亦指出，雷珠单抗与贝伐珠单抗在对AMD患者保持视力方面疗效相当。当然，罗氏从未启动贝伐珠单抗眼科适应症的临床试验，本是同根生，既然雷珠单抗赚钱能力更佳，那贝伐珠单抗又何苦“相煎何太急”呢？
图：雷珠单抗全球销售额（亿美元）
数据来源：罗氏，诺华
值得提及的是，凭借先发优势，雷珠单抗在国内销量一路高歌猛进。2011年，雷珠单抗获NMPA批准上市，并于2017年将首个适应症wAMD纳入医保，2019年，DME、RVO、CNV等适应症均纳入国家医保乙类目录。2019年雷珠单抗国内实现11.6亿元的销售额，但与全球竞争格局类似，雷珠单抗在国内同样面临生物类似药的冲击，齐鲁制药的QL1205于2019年7月进入Ⅲ期临床，有望于2021年底获批上市，首仿挑战诺适得。
当然，雷珠单抗纳入医保基金支付需要满足部分条件，如需有血管造影或OCT，单眼累计最多支付9支，第一年最多支付5支，阿柏西普、雷珠单抗、康柏西普支数合并计算。此外，本次获批的糖尿病视网膜病变尚未纳入医保，最快有望于年底纳入国家医保乙类目录。
康柏西普出海艰难
国际化进展如何走？
康柏西普由康弘药业研发的一款VEGF受体与人免疫球蛋白Fc段基因重组的融合蛋白，是利用中国仓鼠卵巢（CHO）细胞表达系统生产的重组融合蛋白。康柏西普能有效地与血管及组织中的VEGF结合，阻断由VEGF介导的促进新生血管出芽和生长的信号传递。2014年3月，康柏西普获批上市，目前已获批wAMD、pmCNV和DME。2017年，康柏西普降价17%纳入医保，适应症为wAMD，2019年，再次降级25%，续约医保谈判，将三个适应症全部纳入。
自康柏西普上市后，一跃成为拉动康弘药业业绩增长的主要动力。从市场的角度，数据显示，2019年康柏西普实现11.55亿元的销售额，市场份额占比达46%，略低于雷珠单抗的48%，两者可谓不分伯仲。为了进一步拓宽市场，康柏西普选择出海。但出海之路可谓喜忧参半，一方面，2020年6月，康柏西普wAMD适应症获蒙古国药品注册证书，标志着康柏西普成功出海；另一方面，2021年4月，康弘药业停止康柏西普眼用注射液全球多中心临床试验，有一半以上的受试者在注射后较基线变化等于甚至低于零，这一事件最终导致康弘药业的股价直接腰斩。
康柏西普国际化不平坦的道路，未来能否在阿柏西普和雷珠单抗两款竞品中持续突围，国际化进程下一步又该如何走？拭目以待！
阿柏西普三大优势
赶超雷珠单抗
阿柏西普与康柏西普结构类似，是完全人源的融合蛋白。阿柏西普由再生元和拜尔联合开发，美国以外的市场由拜尔负责，2011年获FDA批准上市。与雷珠单抗相比，阿柏西普具有三大显著优势，一是阿柏西普是完全人源的融合蛋白，可同时阻断VEGF-A、VEGF-B以及PGF，作用靶点更广；二是可有效结合VEGF二聚体，亲和力更高；三是作用时间更长，具有更持久的疗效，注射间隔可延长至3~4个月。因此，阿柏西普上市后，迅速抢蚕食雷珠单抗的市场，市场份额不断提升。2015年，阿柏西普全球销售额首度超越雷珠单抗，随后二者差距逐渐拉开，2020年，阿柏西普全球销售额达79.1亿美元，雷珠单抗仅33.77亿美元。
图：阿柏西普全球销售额（亿美元）
数据来源：拜尔、再生元
2018年，阿柏西普获NMPA批准上市，先后获批DME和nAMD等适应症。2019年，阿柏西普纳入医保，价格下降至4100元/支。由于上市时间较晚，阿柏西普国内市场份额较低，远远低于雷珠单抗和康柏西普。尽管目前三者呈现出“两超一强”的竞争格局，但从全球的发展路径来看，未来三足鼎立为大势所趋。
未来趋势
抗VEGF价格战一触即发
在眼科用药市场，除了三巨头分庭抗礼外，细分赛道依旧暗潮涌动。未来，随着生物类似药、抗VEGF创新药和创新双抗加入战场，抗VEGF市场竞争或将趋于激烈，价格战可谓在所难免。
生物类似药：齐鲁制药深度布局了雷珠单抗生物类似药和阿柏西普生物类似药。除了上文提及的QL1205外，QL1207为阿柏西普的生物类似药，目前wAMD适应症处于临床Ⅲ期。此外，上海联合塞尔布局了雷珠单抗生物类似药，山东博安和华博生物布局了阿柏西普生物类似药。当然，考虑到雷珠单抗专利将于2021年底到期，阿柏西普专利于2024-2025年到期，生物类似药的市场化行为尚需时日，但留给原研药的时间确实越来越少了。
创新药：百奥泰、三生国健等企业重点布局了抗VEGF创新药。其中百奥泰的BAT5906临床进展居前，wAMD和DME适应症均处于临床Ⅱ期。从药效动力学分析，BAT5906是完整IgG1抗体药物，抗体结构稳定；从安全性角度，BAT5906虽然具有Fc结构域但并无ADCC和CDC效应，在玻璃体内注射安全性较好。
创新双抗：信达生物深度布局双抗药物的研发，IBI302为一款抗VEGF以及抗补体双靶点特异性重组全人源融合蛋白，目前处于临床Ⅰ期。IBI302的N端能够与VEGF家族结合，阻断VEGF介导的信号通路，抑制血管内皮细胞的生存、增殖，从而抑制血管新生，降低血管渗透性；C端能够通过特异性结合C3b和C4b，抑制补体经典途径和旁路途径的激活，减轻补体介导的炎症反应，从而达到治疗和控制AMD的目的。