“黄金突变”EGFR Del19 ，这样治疗更优化
近年随着临床科研不断深入，肺癌靶向治疗相较于以前要更加“精准”了，尤其是临床上已经发现靶向药在EGFR不同突变亚型中具有明显的疗效差异。因此目前普遍认为，对于EGFR的不同突变亚型，应该选择不同的靶向药治疗。
日前，国内极具含金量的肺癌大会“第17届肺癌高峰论坛”在线上举行，来自广东省人民医院的吴一龙教授代表与会专家组，介绍了当前肺癌治疗领域中形成的最新九大共识，其中特别提到，针对国内最常见的EGFR 19号外显子缺失突变（Del19），阿法替尼成为一线治疗的优先推荐方案之一。
图片截自第17届肺癌高峰论坛
为何专家大咖们会给出这样的建议？对于Del19患者而言，更优化的治疗方案和用药策略是怎样的？小编从临床数据、耐药机制和治疗费用等方面为病友们一一解析。
共识推荐：阿法替尼成为Del19患者一线治疗优先推荐方案之一
在这次论坛上，专家们首次提出了“中国肺癌治疗价值评分体系”，该体系从药物有效性、安全性、生活质量和经济费用四个维度对多个靶向药进行评分，以确定各个药物的优先使用顺序，从而为EGFR不同突变亚型的患者找到更合适的治疗方案。
图1. 共识推荐阿法替尼为Del19患者一线治疗的优选之一
作为EGFR最常见的突变，19号外显子缺失突变（Del19）的靶向治疗方案一直是临床关注的焦点。吴一龙教授认为，综合各项评分系数，阿法替尼是Del19患者一线治疗的优先推荐：
首先，在生存获益方面，阿法替尼相较于化疗，是首个在Del19患者群体中证实具有显著OS（总生存期）获益的靶向药，安全性可控。
在一项名为LUX-Lung 3的研究中，阿法替尼和化疗在Del19患者群体中的OS分别是33.3个月和 21.1个月[1] ，说明阿法替尼更能显著提高患者OS，这一观点在LUX-Lung 6研究中再次得到了验证，阿法替尼和化疗的OS分别是31.4个月和18.4个月[2]，而且中国Del19患者从阿法替尼中得到的OS获益幅度更大，较化疗延长了15.3个月，中位OS达31.6个月[3]。与化疗相比，阿法替尼一线治疗Del19患者的中位OS显著延长了1年多，死亡风险也降低了36%~46%。
图2. 阿法替尼一线治疗Del19患者具有OS获益
图3. 阿法替尼一线治疗中国Del19患者OS获益幅度更大，较化疗延长15.3个月
在真实世界研究中，Del19患者一线使用阿法替尼的疗效也与上述临床试验的结果一致。韩国的一项真实世界研究[5]显示，一线使用阿法替尼、吉非替尼和厄洛替尼治疗Del19患者的中位PFS分别为19.1、15.0和16.3个月。可以看到，在Del19患者群体中，阿法替尼较一代靶向药显著延长了PFS。另一项来自加拿大的真实世界研究[6]则对比了Del19患者一线使用阿法替尼和一代靶向药的OS获益，结果显示，患者经阿法替尼治疗后，中位OS可达48.8个月，而一代靶向药的中位OS仅为26.4个月。
综合以上数据，无论是随机的临床试验还是真实世界研究，无论是中国还是海外患者，阿法替尼对Del19突变都表现出了优异的疗效。
耐药机制：Del19患者一线治疗出现T790M突变概率高，有机会序贯三代靶向药治疗
很多病友在选择靶向药时都会关注药物的耐药性，既担心靶向药不会出现T790M耐药突变，后续没有药序贯治疗；又担心靶向药很快出现耐药，即便能够序贯治疗，但总的生存期达不到预期。
先说病友们关心的T790M耐药突变。其实无论是一线使用阿法替尼或一代靶向药，Del19患者在治疗后都有较高的概率出现T790M耐药突变，而且概率还很相似[7]。在AURA扩展研究及AURA2研究中，Del19患者一线接受一代或二代靶向药治疗后，有73%的患者出现T790M突变[8]；综合来看，大约有3/4的Del19患者会在一线靶向治疗后出现T790M耐药突变，这意味着有机会通过“1/2+3代”靶向序贯治疗策略来获得更长的生存期。
至于序贯治疗总生存期的问题，临床上对于“1+3代”或“2+3代”的治疗策略已经有了许多讨论，目前大多临床数据表明，“2+3代”的序贯治疗方案的生存期更长，而且Del19患者的获益更大。2019年发表于AntiCancer Res杂志的一项日本多中心回顾性研究，对比了使用阿法替尼或一代靶向药治疗后序贯奥希替尼的疗效[10]。结果显示，“阿法替尼序贯奥希替尼”治疗组中奥希替尼的ORR及疾病控制率（DCR）都显著高于“一代靶向药序贯奥希替尼”治疗组，ORR分别是82.9% 和53.9%，DCR分别是91.4% 和71.1%。由此可见，阿法替尼序贯奥希替尼，对比一代靶向药序贯奥希替尼，奥希替尼的ORR、DCR都获得了显著提高，说明“2+3代”的治疗策略体现出了显著优势。
这一治疗策略的获益也在GioTag真实世界研究中得到了证实。GioTag研究[11-12]是全球头一个在EGFR常见突变患者中评估靶向治疗顺序的真实世界研究，纳入了包括加拿大、美国、中国台湾、日本等在内的10个国家或地区的204例患者，在阿法替尼一线治疗后出现T790M突变而接受奥希替尼二线治疗。结果表明，阿法替尼序贯奥希替尼的中位至治疗失败时间（TTF）可达28.1个月，整体人群的中位OS达41.3个月，而在Del19患者亚组中，中位至治疗失败时间（TTF）为30.6个月，中位OS高达45.7个月（近4年）！
治疗费用：阿法替尼一线用药节省近10万
除了临床获益，经济支出也是许多病友在选择治疗方案时重点考虑的因素，一方面需要考虑治疗收益，另一方面也需要找到“性价比更优”的治疗方案。最近就有一项药物经济学的研究[13]，对EGFR突变患者一线使用“阿法替尼序贯奥希替尼（T790M阳性）/化疗（T790M阴性）”，与一线使用“奥希替尼序贯化疗”两种治疗方案进行预测，以评估这两种方案对患者经济支出的影响。研究显示，在计入药品成本、不良反应成本和其他化疗、基因检测等成本前提下，一线使用阿法替尼方案，患者的药物治疗时间为29.7个月，花费为23.6万，而一线使用奥希替尼，患者的药物治疗时间为26.0个月，价格33.5万。可见对于单个患者来说，一线阿法替尼可以帮助节省近10万元的治疗费用，总的治疗时间延长3.63个月。
随着精准治疗理念的不断更新，针对EGFR不同突变亚型“分型分治”是当前肺癌治疗的新趋势。通过综合考虑药物疗效、耐药机制和经济费用，阿法替尼作为优选的一线治疗方案可以帮助Del19患者获得更长的生存，有助于将肺癌真正变为慢性、可控的疾病。
参考资料（可上下滑动查看）
1.Sequist LV, et al. Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed inpatients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol.2013 Sep 20;31(27):3327-34.
2. WuYL et al. Afatinib Versus Cisplatin Plus Gemcitabine for First-Line Treatmentof Asian Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer Harbouring EGFRMutations (LUX-Lung 6): An Open-Label, Randomised Phase 3 Trial. Lancet Oncol.2014 Feb;15(2):213-22.
3. WuYL et al. Afatinib Versus Gemcitabine/Cisplatin for First-Line Treatment ofChinese Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring EGFRMutations: Subgroup Analysis of the LUX-Lung 6 Trial. Onco Targets Ther. 2018Nov 30;11:8575-8587.
4. ParkK et al. Afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients withEGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (LUX-Lung 7): a phase 2B,open-label, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2016 May;17(5):577-89.
5. KimY et al. Efficacy and Safety of Afatinib for EGFR-mutant Non-small Cell LungCancer, Compared With Gefitinib or Erlotinib. Cancer Res Treat. 2019 Apr;51(2):502-509.
6. LauSC et al.OutcomeDifferences Between First- And Second-generation EGFR Inhibitors in AdvancedEGFR Mutated NSCLC in a Large Population-based Cohort. Clin Lung Cancer. 2019 Sep;20(5):e576-e583.
7. Yang JC, et al. Osimertinib inPretreated T790M-Positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: AURA Study PhaseII Extension Component. J Clin Oncol. 2017 Apr 20;35(12):1288-1296.
8. JenkinsS, Yang JC, Jänne PA, et al. EGFR Mutation Analysis for Prospective PatientSelection in Two Phase II Registration Studies of Osimertinib. J Thorac Oncol. 2017;12(8):1247-1256.doi:10.1016/j.jtho.2017.05.002
9. Y Li, et al. Afatinib in the treatment ofadvanced NSCLC with EGFR mutation: An observational real-world study. J ClinOncol 37, 2019 (suppl; abstr e20518).
10. TamiyaM et al. Which Is Better EGFR-TKI Followed by Osimertinib: Afatinib orGefitinib/Erlotinib? Anticancer Res. 2019 Jul;39(7):3923-3929.
11.Hochmair MJ et al. Sequential afatinib and osimertinib in patients with EGFRmutation-positive non-small-cell lung cancer: updated analysis of theobservational GioTag study. Future Oncol. 2019Sep;15(25):2905-2914.
12. Maximilian J Hochmair，Future Oncol , et al. 2018 Nov;14(27):2861-2874.
13. 颜建周,等. 一线使用阿法替尼与一线使用奥希替尼治疗表皮生长因子受体常见突变非小细胞肺癌的预算影响. 中国药物经济学.2020, 15(6): 5-17.
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