恶液质与脂肪组织白色棕色敌友之争

董亚冰，王楠娅

吉林大学白求恩第一医院

　　人体的脂肪组织分为白色脂肪和棕色脂肪组织两种。白色脂肪主要负责储存能量，而棕色脂肪组织的主要作用是产热和消耗能量。近期研究显示，在白色脂肪组织内还存在第三类脂肪组织即浅褐色脂肪组织，其由白色脂肪转化而来，在功能上与棕色脂肪细胞相似，这一过程称为“白色脂肪棕色化”。白色脂肪棕色化是肿瘤恶液质脂肪代谢的重要特征之一。一方面，其通过棕色化后热量消耗增加而影响代谢，引起脂肪减少；另一方面，棕色化本身也会参与肿瘤恶液质的发生、发展全过程。肿瘤组织分泌的白介素-6和甲状旁腺激素相关蛋白两大驱动因子主要通过兴奋交感神经系统、去甲肾上腺素释放，作用于脂肪细胞上的β3肾上腺素受体，再进一步激活相应转录因子和产热基因如UCP1的表达，而引起棕色化。它既是肿瘤恶液质发生的早期事件，又贯穿恶液质全程，可以通过早期发现、干预该过程的各个环节，改善临床结局，为肿瘤恶液质的早期诊断、预防及治疗提供依据。

通讯作者：王楠娅，nanyawang@yahoo.com

原文参见：肿瘤代谢与营养. 2017;4(3):267-271.

　　哺乳动物的脂肪组织分为两种：白色脂肪组织和棕色脂肪组织。人们生活中常提到的“脂肪组织”准确的讲应该叫做白色脂肪组织，它遍布全身，曾被认为是成年人唯一类型的脂肪存在形式，负责能源储存，并且有内分泌和调节炎症活性【1】；而负责能量消耗和产热的棕色脂肪很少被人提起，因为传统观点认为，有功能的棕色脂肪组织只存在于婴幼儿体内，一直以来未受到重视。最近研究发现成年人体内同样存在着有功能的棕色脂肪组织，而且白色脂肪具有被诱导转化为棕色脂肪的潜能【2】。目前对“白色脂肪向棕色脂肪转化”的研究多集中在对糖尿病、肥胖症等代谢性疾病的治疗潜力【3】；其在癌症恶液质中发挥的作用，才刚刚被学者们发觉和重视，尚需要进一步明确机制、深入探讨，为肿瘤恶液质的防治开辟新思路【4】。

　　1　白色、棕色和浅褐色脂肪组织

　　白色脂肪组织是脂肪组织的最大组成部分，它主要是由较大的、球形的脂肪细胞组成，这些脂肪细胞充满单腔的脂滴【5】。白色脂肪组织遍布全身，主要存在于皮下和内脏周围，以甘油三酯的形式储存能源，同时兼具内分泌功能【1】。与白色脂肪组织相比，组成棕色脂肪组织的棕色脂肪细胞包含多腔的脂质滴和丰富的线粒体，通过存在于线粒体内膜的解偶联蛋白1（UCP1）介导氧化磷酸化解偶联作用，可不依赖三磷酸腺苷（ATP）的合成来高效快速地产生热能以消耗能量【6】。两者的形态差异比较，见表1。

表1　棕色脂肪组织和白色脂肪组织的形态学差异

　　传统观点认为具有重要功能的棕色脂肪组织仅存在于新生儿体内，且随着年龄的增长而减少且失去功能。尽管早有研究报告显示棕色脂肪组织也存在于成年人体内【2】，但由于监测技术的限制，一直未受到重视。近来，随着正电子发射型计算机断层显影（PET/CT）技术的发展与应用，在成年人体内也观测到了有功能的棕色脂肪组织，主要分布于肩胛部、纵隔、颈部的肩胛上区，占总体脂肪面积的5%～10%【7】。研究还发现，除了白色与棕色脂肪组织之外，还存在着第3类脂肪细胞类型，被定义为“浅褐色”脂肪细胞。这些脂肪细胞位于白色脂肪细胞中，并与白色脂肪细胞共同起源于同一前体细胞系，所不同的是这类浅褐色细胞像棕色脂肪细胞一样高表达UCP1，因此在功能上与棕色脂肪细胞相似【8】。研究发现，生理状态下，持续暴露于寒冷环境会刺激中枢神经系统的体温调节中枢，体温调节中枢兴奋交感神经系统，释放去甲肾上腺素激活β3-肾上腺素受体，该受体激活后会诱导白色脂肪细胞启动类似棕色脂肪的基因表达，使脂肪细胞内线粒体增多，UCP1表达增加，并通过UCP1的解偶联作用，高效、直接、迅速的产热以维持体温，同时也消耗能量【9】，这一过程称为白色脂肪棕色化，由白色脂肪转化而来的具有棕色脂肪功能的细胞就是“浅褐色脂肪细胞”。脂肪组织具有较强的可塑性，在特定的环境或诱因下，“白色脂肪棕色化”就会被激活，浅褐色脂肪组织会增多，产生一系列能量代谢变化。

　　正常情况下，3种脂肪组织在能量平衡中都发挥着很重要的作用。而在癌症恶液质中，存在脂肪代谢紊乱，3种脂肪组织在能量代谢中的平衡被破坏了，这种失衡可能参与并促进癌症恶液质的发展、发生。

　　2　肿瘤恶液质脂肪代谢特征

　　2.1　对肿瘤恶液质代谢异常的认识历程

　　早在20世纪50年代，就有学者提出肿瘤患者存在新陈代谢异常和能量需求改变【10】，但是直到20世纪70年代，癌症恶液质才开始被人们认识【11,12】。2000年左右，基于有关癌症恶液质的多项基础和临床研究结果，其定义、分期和治疗逐渐开始被人们丰富、完善并接受。目前，最被广大学者接受的就是最近由Fearon等【13】提出的有关癌症恶液质的国际共识，癌症恶液质被定义为“一种骨骼肌量进行性下降的多因素综合征，伴随或不伴随脂肪量减少，不能被常规的营养疗法完全逆转，最终导致进行性功能障碍”。主要的病理生理特征为摄食减少、代谢异常、蛋白质及能量负平衡。

　　脂肪组织的减少虽然不是癌症恶液质定义中的必要条件，但却与癌症恶液质发生的病理生理机制密切相关。其中，大家认识较多且深入的是摄入减少、肿瘤组织的炎症微环境及能量负平衡均可引起脂质分解增加，白色脂肪组织丢失，是癌症恶液质中脂肪组织代谢异常的重要特征之一。其实，癌症恶液质的脂肪代谢异常中，还存在另一方面重要的代谢改变，那就是由于肿瘤患者体内炎症因子分泌等微环境的改变，白色脂肪棕色化被激活，浅褐色脂肪组织在局部因素的诱导下增多并发挥类似棕色脂肪的功能（产热、消耗能量），其反过来又作用于肿瘤微环境，引起脂肪减少、肌肉减少，促进肿瘤恶液质的发生【14】，见图1。

图1　肿瘤和肿瘤微环境下脂肪组织的变化

　　2.2　肿瘤恶液质的白色脂肪丢失

　　癌症恶液质患者通过脂肪（主要是白色脂肪组织）分解作用发生脂肪丢失，脂肪分解是针对癌症恶液质和其他病理因素引起的能量负平衡所作出的反应。Johns等【15】有关恶液质的定义中骨骼肌减少是临床诊断癌症恶液质的必要条件，但实际上，癌症恶液质患者肌肉组织的损耗通常发生于脂肪组织发生显著变化之后。脂肪丢失早期发现，对癌症恶液质的早期诊断具有重要意义。有研究证明，在结肠癌的老鼠模型中，恶液质早期蛋白激酶A调节的脂解作用是增加的，这种“早期”脂类分解进一步恶化了癌症恶液质进展，并直接导致骨骼肌丢失【16】。另一方面，脂类分解导致循环中游离脂肪酸增加，然后游离脂肪酸被骨骼肌摄取，肌肉细胞内过多游离脂肪酸导致了几种生物化学变化，如泛素脂酶肌肉萎缩相关基因-1和肌肉环指蛋白的表达，它们可以导致骨骼肌萎缩【17】。

　　另外，对于非肿瘤患者，脂解作用增强、白色脂肪组织丢失，会刺激体内其他途径来促进合成代谢和能量摄入，如瘦素水平增高。瘦素水平与患者的肥胖状态呈正相关，而与患者的年龄和体质指数无关。而癌症恶液质患者中瘦素水平较低且不能像非肿瘤患者一样反馈性导致食欲增加，在肿瘤患者中，这一反馈机制被阻断【18】，且发现这一反馈机制被阻断可能与系统炎症有关。

　　总体来说，脂类分解主要是指白色脂肪丢失，在癌症恶液质中普遍存在，为癌症恶液质发生的早期事件并与骨骼肌丢失明显相关，且癌症恶液质中脂肪丢失后食欲增加的反馈调控机制被抑制，可能与系统炎症有关，且难以逆转。

　　2.3　肿瘤恶液质中白色脂肪棕色化

　　脂肪组织在癌症恶液质能量消耗、负平衡方面也占有重要地位，而引起能量消耗的脂肪组织就是我们前文所提到的棕色脂肪和浅褐色脂肪组织。1989年棕色脂肪组织作为一个癌症恶液质的促进因素被首次被提出【19】。Tsoli等【20】发现，恶液质状态下结肠癌小鼠体内的棕色脂肪组织是活化的，且能促进癌症恶液质的发展。但在非恶液质状态下结肠癌小鼠，棕色脂肪组织并没有被激活。Huang等【16】在肿瘤患者中可以通过PET/CT测量棕色脂肪组织的活性，并且其活性与肿瘤分期呈正相关。但由于棕色脂肪组织的量非常有限，且局限于体内相对局限的部位，因此它促进能量消耗和癌症恶液质的作用并不十分明显。

　　相比之下，白色脂肪组织的量较多，白色脂肪组织中在癌症恶液质环境下，棕色转化机制被激活，浅褐色脂肪组织明显增多，且发挥与棕色脂肪一样的功能，对癌症恶液质有促进作用。白色脂肪棕色化首先在嗜铬细胞瘤患者体内被证实存在。因为嗜铬细胞瘤是一种可以分泌去甲肾上腺素的神经内分泌肿瘤，这种物质可以激发白色脂肪组织向褐色脂肪组织的转化【11】。Petruzzelli等【21】发现在早期肺癌和胰腺癌恶夜质小鼠模型中脂肪细胞均比正常组织核质比升高，这些细胞UCP1染色呈阳性，这是由恶液质引起的白色脂肪细胞褐变后产热增强造成的。不同肿瘤（肺癌、胰腺癌、肝癌、黑色素瘤、结肠癌）小鼠模型中，均有研究者报告了“白色脂肪棕色化”的存在，并证实了其对癌症恶液质的促进作用。同样是Petruzzelli等【21】还通过免疫组织化学法检查从人类癌症恶液质和不同肿瘤患者体内获得的脂肪组织，包括卡波西氏肉瘤、黑色素瘤、胆管癌、结肠癌、腺癌、胰腺神经内分泌癌、多形性肺癌和肺腺癌，结果表明，许多白色脂肪组织样本UCP1表达增加。虽然仍然有许多需要我们进一步深入研究，但是这些结果都支持白色脂肪组织褐化在癌症恶液质的发展和进展中起作用。

　　人们对白色脂肪棕色化的发生机制也有一定的了解。研究证实，癌症恶液质中的白色脂肪棕色化有两个重要的驱动因子：白介素-6（IL-6）和甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）。动物实验研究显示，在C26结肠癌模型小鼠中，注射IL-6和PTHrP均会引起体重下降和UCP1表达的增加【21】。Cannon等【22】研究发现，肿瘤组织分泌IL-6可激活交感神经系统，交感神经系统的兴奋又会进一步刺激脂肪组织分泌IL-6，而这一连锁反应形成恶性循环，从而持续的引起棕色脂肪的活化及白色脂肪棕色化的发生。Kir等【23】在细胞水平证实肿瘤分泌的PTHrP能够诱导产热基因的表达，并引起棕色变，且在动物模型和患者体内均发现高表达的PTHrP，抑制PTHrP可阻止恶病质中白色组织棕色化的发生。

　　研究还发现，白色脂肪棕化是癌症恶液质发生的早期事件。Kliewer等人【24】通过对C26结肠癌小鼠的观察发现，棕色脂肪的相关基因（UCP1，PRDM16，PGC1α，DIO2等）在结肠癌小鼠组的表达明显高于非肿瘤组；且这种增高发生于体重明显下降之前。Petruzzelli等【21】通过对UCP1的免疫组化研究发现，在恶液质前期的荷瘤小鼠，体重未出现下降之前，UCP1的表达就出现上调，这说明白色脂肪棕化发生在癌症恶液质的早期阶段、骨骼肌萎缩出现之前就已经发生，且脂肪组织功能异常先于临床明显的脂肪组织丢失之前发生。

　　白色脂肪棕色化主要受到交感神经系统的调节，并由β3肾上腺素受体后的信号传递途径介导。交感神经系统兴奋、去甲肾上腺素释放，作用于脂肪细胞上的β3肾上腺素受体，再进一步激活相应转录因子和产热基因如UCP1的表达。这些转录因子包括过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α（PGC-1α）过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ），CCAAT盒增强子结合蛋白β（C/EBPβ）等，它们可与UCP1基因的启动子区结合从而调节其转录【25】。另一转录因子PR区域锌指蛋白16（PRDM16）也对维持浅褐色脂肪细胞的生成及功能有重要的调节作用【28】。Petruzzelli等【21】对恶液质小鼠模型的研究显示，应用β3肾上腺素受体的拮抗剂可逆转“棕色化”的过程，而上述多个转录因子的上调也被同时观察到。但是，各个转录因子是如何上调的，在癌症恶液质的白色脂肪棕色变中都发挥怎样的作用，如今尚未见报告，需要进一步深入探索。

　　3　白色、棕色的敌友之争及对策

　　白色脂肪、棕色脂肪（浅褐色脂肪）在健康人中保持在一个动态平衡状态，维持正常的能量储备和体温。对于肥胖、2型糖尿病患者来说，白色脂肪是“敌”、棕色脂肪是“友”，适当的激活白色脂肪棕色化是一个新的治疗策略。但对于癌症恶液质患者来讲，棕色脂肪和浅褐色脂肪就是肿瘤患者的“敌人”，异常激活的白色脂肪棕色化在对癌症恶液质有促进作用。所以，肿瘤状况下，一方面由于“棕色化”发生于癌症恶液质前期，可通过寻找特异性生物标志物来实现癌症恶液质的早诊、早治；另一方面，对发生机制中各个环节的干预实现“化敌为友”，对开拓癌症恶液质的治疗思路有重要意义。

　　目前，有关逆转“白色脂肪棕色化”的临床研究尚未出现，但在动物实验研究中已有初步探索，主要也是集中于Petruzzelli【21】的研究。在荷瘤恶液质小鼠中，应用IL-6和PTHrP的拮抗剂，通过免疫组化可以观察到小鼠已经棕色化的脂肪组织转变为白色脂肪。β3肾上腺素受体拮抗剂舒林酸的应用，均可使恶液质小鼠体重减少的幅度下降，UCP1表达下调【21】。在棕色化的信号传导通路上，由IL-6激活的STAT3通路扮演的重要角色，针对该通路上相应靶点的治疗也是“化敌为友”的策略之一。另外通过对3种脂肪组织的基因芯片分析，发现了多个基因的差异性表达，如在棕色化过程中起重要调节作用的转录因子基因PGC-1α、C/EBPβ、PPARγ、PRDM-16等【6】，都是潜在的治疗靶点。

　　机体的动态平衡是非常复杂的，尽管肥胖和癌症恶液质是两个极端，健康的机体就是要趋向两者的平衡。辩证地看待白色棕色的“敌友关系”，对失衡的脂肪代谢进行平衡重建，实现脂肪组织和肌肉量的同时提高，将是癌症恶液质理想的治疗策略。

　　4　小结

　　脂肪组织代谢异常在肿瘤恶液质的发生、发展中发挥重要作用，除了大家认识较多的脂肪分解增加，白色脂肪丢失之外，白色脂肪棕色化，浅褐色脂肪增多，在癌症恶液质的“能量负平衡”这一病理生理机制中发挥重要作用。目前的研究仍在动物实验阶段，临床研究几乎尚属空白，需要我们不断深入探讨其发病机制，为肿瘤恶液质的早期诊断、预防及治疗提供依据。

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参考文献

  1. Deng T, Lyon CJ, Bergin S, et al. Obesity, inflammation, and cancer. Annu Rev Pathol. 2016;11:421-449.

  2. Aherne W, Hull D. Brown adipose tissue and heat production in the newborn infant. J Pathol Bacteriol. 1966;91(1):223-234.

  3. Zhou Z, Yon Toh S, Chen Z, et al. Cidea-deficient mice have lean phenotype and are resistant to obesity. Nat Genet. 2003;35(1):49-56.

  4. Frontini A, Vitali A, Perugini J, et al. White-to-brown transdifferentiation of omental adipocytes in patients affected by pheochromocytoma. Biochim Biophys Acta. 2013;1831(5):950-959.

  5. Cinti S. The adipose organ at a glance. Dis Model Mech. 2012;5(5):588-594.

  6. Beijer E, Schoenmakers J, Vijgen G, et al. A role of active brown adipose tissue in cancer cachexia. Oncol Rev. 2012;6(1):e11.

  7. Nedergaard J, Bengtsson T, Cannon B. Unexpected evidence for active brown adipose tissue in adult humans. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2007;293(2):E444-E452.

  8. Giralt M, Villarroya F. White, brown, beige/brite: different adipose cells for different functions? Endocrinology. 2013;154(9):2992-3000.

  9. Tisdale MJ. Mechanisms of cancer cachexia. Physiol Rev. 2009;89(2):381-410.

  10. Wiseman G, Ghadially FN. A biochemical concept of tumour growth, infiltration, and cachexia. Br Med J. 1958;2(5087):18-21.

  11. Costa G. Cachexia, the metabolic component of neoplastic diseases. Cancer Res. 1977;37(7 Pt 2):2327-2335.

  12. Theologides A. Cancer cachexia. Cancer. 1979;43(5 Suppl):2004-2012.

  13. Fearon K, Arends J, Baracos V. Understanding the mechanisms and treatment options in cancer cachexia. Nat Rev Clin Oncol. 2013;10(2):90-99.

  14. Vaitkus JA, Celi FS. The role of adipose tissue in cancer-associated cachexia. Exp Biol Med. 2017;242(5):473-481.

  15. Johns N, Greig C, Fearon KC. Is tissue cross-talk important in cancer cachexia? Crit Rev Oncog. 2012;17(3):263-276.

  16. Huang YC, Chen TB, Hsu CC, et al. The relationship between brown adipose tissue activity and neoplastic status: an (18)F-FDG PET/CT study in the tropics. Lipids Health Dis. 2011;10:238.

  17. Thompson MP, Koons JE, Tan ET, et al. Modified lipoprotein lipase activities, rates of lipogenesis, and lipolysis as factors leading to lipid depletion in C57BL mice bearing the preputial gland tumor, ESR-586. Cancer Res. 1981;41(8):3228-3232.

  18. Ebadi M, Mazurak VC. Potential biomarkers of fat loss as a feature of cancer cachexia. Mediators Inflamm. 2015;2015:820934.

  19. Shellock FG, Riedinger MS, Fishbein MC. Brown adipose tissue in cancer patients: possible cause of cancer-induced cachexia. JCancer Res Clin Oncol. 1986;111(1):82-85.

  20. Tsoli M, Moore M, Burg D, et al. Activation of thermogenesis in brown adipose tissue and dysregulated lipid metabolism associated with cancer cachexia in mice. Cancer Res. 2012;72(17):4372-4382.

  21. Petruzzelli M, Schweiger M, Schreiber R, et al. A switch from white to brown fat increases energy expenditure in cancer-associated cachexia. Cell Metab. 2014;20(3):433-447.

  22. Cannon B, Nedergaard J. Brown adipose tissue: function and physiological significance. Physiol Rev. 2004;84(1):277-359.

  23. Kir S, White JP, Kleiner S, et al. Tumor-derived PTH-related protein tiggers adipose tissue browning and cancer cachexia. Nature. 2014;513(7516):100-104.

  24. Kliewer KL, Ke JY, Tian M, et al. Adipose tissue lipolysis and energy metabolism in early cancer cachexia in mice. Cancer Biology Ther. 2015;16(6):886-897.

  25. Harms M, Seale P. Brown and beige fat: development, function and therapeutic potential. Nat Med. 2013;19(10):1252-1263.

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