晚期肺癌怎样治疗？很实用果断收藏

世界上的烟民有三分之一在中国，世界上的肺癌也有三分之一在中国。肺癌是中国发病人数和死亡率最高的癌症。

发病最高，很明显跟中国吸烟人数最多有关，中国是世界烟草第一大国，死亡率最高，则可能与中国缺医少药有关。

肺癌的分类：根据世界卫生组织（WHO）的病理学分析，肺癌分为四种主要组织类型：小细胞肺癌和非小细胞肺癌，后者还可再进一步分为肺腺癌、鳞状上皮细胞癌和大细胞癌。

在过去的十年中，非小细胞肺癌可以在分子水平，包括AKT1，ALK，BRAF，EGFR，HER2，KRAS，MEK1，MET，NRAS，PIK3CA，RET和ROS1等突变进一步定义。

治癌症，有传统的手术，化疗，放疗三大样。

癌症的发生机理，是正常细胞复制过程中细胞核里ＤＮＡ基因出错，而细胞丧失自我监控自我启动自杀凋亡功能。

同时，人体的免疫系统，又丧失对这种出错细胞的识别和扑杀功能，从而让错误细胞失去控制，无限复制，从而长出肿瘤。

这两大功能，有一个正常，人体就长不出肿瘤。

手术切割，化疗毒杀，放疗照死肿瘤细胞，没有治根。根是什么？是人体那两大功能的丧失：

细胞复制若出错，细胞核里有Ｐ５３家族基因，负责启动修正，纠正不了，启动自杀程序，引导细胞凋亡。这一功能，丧失了。

丧失的原因，要么Ｐ５３基因自己也突变出错了，要么工作环境，令其无法正常工作，包括甲基化平衡，磷酸化平衡和乙酰化平衡，细胞核里的这些平衡被破坏，令Ｐ５３基因（相当于电脑里的杀毒软件，监控其他基因的基因）不能正常起作用。

第二大功能丧失：人体的免疫系统，包括Ｔ细胞、树突细胞、呈递细胞、巨噬细胞等等，不能对这种错误细胞，进行识别和扑杀。

因此，对于晚期癌症肿瘤的复发和转移，传统的这三大方法，无法断根

手术，只在早期癌症时，有一定的小比例，可以一切了之，化疗放疗，也只是在早期时，可以辅助手术，清除肿瘤残余。

但癌症是恶性的，潜在体内，难以清理干净，且在早期，便以休眠细胞的形式，飘散于人体各处，伺机苏醒。所以大部份的癌症，手术化疗放疗后，都会复发和转移。

靶向药，比化疗更进一步，它是想尽力毒杀肿瘤细胞，尽量少杀死好细胞，不象化疗那样，化学毒药进去，哪个细胞复制快，杀哪个。不分是肿瘤细胞，还是肝脏细胞、口腔细胞、还是头毛细胞，谁饿（代谢快，对核甘等原料需求大）谁吃，谁死。

因为投鼠忌器，所以化疗的剂量，就受到限制，到骨髓抑制现象出现时，必须减量甚至停下，否则，严重副作用，易伤肝伤肾甚至死亡。

死于化疗的严重骨髓抑制的晚期癌症病人，不胜枚举，这就是民间所说的“越化疗死得越快”偏激话的由来。

靶向药，虽然比化疗进了一步，但是，绝大部份的它仍然是维持性质的，用靶向药，把癌症治好，或者治成长期慢性病的，凤毛麟角，少之又少。格列卫这样的药，十年才出现一次。

它把慢粒白血病，变成了长期慢性病，只要有药，就死不了

参见文章：《十年才出现一次的格列卫　十年才出现一次的ＰＤ１》

靶向药，绝大部份是维持性治疗，其原因，在于，迟早会耐药，肿瘤是在不断地变化和对抗。

耐药后，又做基因检测，找到新的突变基因，又找新的针对性靶向药，又维持一段时间，又耐药，又基因检测，在肺癌中，最“幸运”的病人，已经出现七八步，是七八步，不是七八年。

直到：找不出基因突变，或者找出的基因新突变，没有药对应。

可见，靶向药，是不得已的办法，维持治疗。

因此，在晚期肺癌中，一线治疗方案，只有驱动基因突变阳性的，才会首选靶向药，是针对性的靶向药，不是抗血管靶向药。

比如，他查出有ＥＧＦＲ驱动基因突变，就用ＥＧＦＲ的抑制剂，而不是安罗替尼这种广谱性抗血管靶向药单用，当然可以两种联用，ＥＧＦＲ靶向药联安罗，这样效果强很多，但副作用无疑更大。

好，这样就知道了肺癌需要先检测基因，治疗方案一就是：

(1)有EGFR、ALK、ROS-1、 BRAF等驱动基因突变的患者，首选针对性抑制剂类靶向药。

明明都知道免疫疗法，才是治病根的方向，企图恢复人体被肿瘤细胞催眠的免疫系统，恢复对肿瘤细胞的识别和扑杀功能，正是癌症患者丧失的两大功能之一：免疫系统不识别不扑杀肿瘤细胞。

免疫疗法一旦起效，才能持久很多年，靶向药治疗只是一种维持，不断根。那为什么有驱动基因突变的肺癌，不能ＰＤ１免疫疗法？

还记得吗？ＰＤ１的特例中有两种情况：一种是越打越严重，另一种是虽然不越打越严重，但效果太差，差过化疗和靶向药的效果。肺癌中的这些几类基因突变，就是属于ＰＤ１的这两大类特例。

参见文章《科普　ＰＤ１的基本常识》

有驱动基因突变的肺癌，在下面的肺癌靶向药治疗中详细展开论述。

好，那检测出来，没有驱动基因突变的肺癌病人呢？怎么治？

(2) 小细胞肺癌，原则上首选放化疗，尤其是EP方案化疗。

(2018-6-25快讯：PD-L1抗体联合化疗，完胜单纯化疗，用于晚期小细胞肺癌的一线治疗……这是小细胞肺癌，三十多年来，第一个真正意义上的重大突破！ Impower131研究 轰动全球)

小细胞肺癌，治疗一线治疗方案，世界最前沿，在６月２５日更新了！之前是化疗，那天起，三十年来，突破了，是ＰＤＬ１联合化疗。注意，ＰＤＬ１，不是ＰＤ１

好，除了这两类，还有７０%的其他没有驱动基因突变的、非小细胞肺癌，怎么治？

(3) 其他没有驱动基因突变的、非小细胞肺癌，这大约占70%以上，首选PD1抗体联合化疗（其中PD-L1大于50%以上的非小细胞肺癌，可单用PD1不化疗）。

没有查到驱动基因突变的晚期肺癌，原来是好事，不是坏事啊！

驱动基因阴性的肺癌，免疫疗法，冲锋陷阵，临床大数据，不断传来，很多晚期肺癌，总生存期ＯＳ，和无进展生存ＰＦＳ，大大改善啊。甚至有治愈的案例出现啊

当然，ＰＤ１的Ｏ药在中国六月才批准进口，Ｋ药七月获批进口，价格高昂，能否纳入医保？九月底见分晓。

当然，世界医学技术在不断冲击和革新

对其中的第三种情况的肺癌，又有新的更牛的办法：

最新：Pacific研究，不可手术切除的三期非小细胞肺癌，先接受同步放化疗，疾病没有进展的病人继续接受PD-L1抗体巩固，有效率、无疾病进展生存时间、总生存时间均明显延长……

当然，这个是针对三期，也即无远端转移，只有淋巴转移的非小，才适用啊

又有：

2018-6-20美国FDA接受施贵宝公司的申请 正式受理 PD-1抗体O药+伊匹木单抗，用于TMB高于10的晚期肺癌一线治疗

这是啥意思？这是不分肺癌种类，管你是四大类中哪一种。只要肿瘤基因突变总负荷ＴＭＢ大于１０。两种单抗，联合使用，晚期肺癌，生存期大于十年，不难做到。

用简单格式，汇总上面所讲。

肺癌一线治疗四大方案：

1. 有基因突变的：首选靶向治疗（TKI）
2. PDL-1高表达（>50%）的：免疫疗法PD-1（帕博利珠单抗）
3. 非鳞癌患者：
    PD-1（帕博利珠单抗）联合化疗（培美曲塞、顺铂）
    化疗（紫杉醇、卡铂、贝伐珠单抗）
4. 鳞癌：双药化疗

肺癌的二线治疗：

1. 对于EGFR靶点突变，但一代TKI耐药后，有T790M突变的患者，可以选择三代TKI：奥希替尼

2. 对于ALK靶点突变，一代TKI耐药，又有脑转移，可选择ALK二代TKI：艾乐替尼

3. 双药化疗

4. 免疫疗法：阿特珠单抗、纳武单抗

5. 如果PD-1阳性，可使用帕博利珠单抗

肺癌的三线治疗：

１单药化疗

２抗血管类广谱靶向药，如安罗替尼

有基因突变的肺癌，靶向药治疗详细论述如下：

ＥＧＦＲ突变

EGFR（19DEL，L858R）：针对这两种突变的肺癌患者， 一代EGFR抑制剂吉非替尼，厄洛替尼和二代EGFR抑制剂阿法替尼一线治疗。国产药埃克替尼也在CSCO指南中推荐用于一线治疗。

EGFR（G719X、S768I、L861Q）：针对这3种位点突变，推荐使用阿法替尼，但是，阿法替尼对存在T790M突变、20号外显子插入突变的患者控制效果较差。除此，2018ASCO报道9291对于此类不常见突变疗效也不错，因此也可做选择药物。

EGFR 20 ins插入突变：多发生于亚裔、女性、非吸烟、腺癌人群。目前尚无批准的药物，很多研究在开展，可参加的治疗方案如下：
１ 化疗
２阿法替尼和达可替尼
３波奇替尼和TAK788（AP32788）
４阿法替尼+西妥昔单抗
５奥希替尼+西妥昔单抗

第一代EGFR抑制剂耐药处理：
EGFR 20外显子T790M突变：使用三代TKI奥西替尼；
MET扩增：联合克唑替尼治疗；
转变成小细胞肺癌：对此需联合小细胞肺癌的化疗方案进行治疗，如EP方案。当然在没有任何靶向药物可选的情况下，转归化疗是重要的方式。目前方案比较明确，不做赘述。

第三代EGFR抑制剂耐药处理 ：
1. 基因检测后，当C797S突变是反式突变的话，可以奥西替尼联合吉非替尼或厄洛替尼。如果C797S突变是顺式突变，患者可以依据身体状况，进行化疗或者PD1/PDL1的免疫治疗，也有试验对顺式突变患者进行西妥昔单抗联合Brigatinib的治疗尝试。如果T790M突变丢失只存在C797S突变，此时单独使用一代TKI药物即可。

2. 基因检测出现MET扩增，可以奥西替尼联合克唑替尼/卡博替尼治疗。
3.基因检测HER2突变，可以选择阿法替尼。HER2扩增，可以使用TDM1或拉帕替尼。
4. 基因检测出RAS/BRAS突变，可以选择奥西替尼联合曲美替尼、舒尼替尼、索拉菲尼等。

5. 当检测出来FGFR1突变时，奥西替尼联合尼达尼布或德立替尼。
6.当检测出Braf突变，可以使用奥西替尼联合达拉菲尼。

7.当检测出PI3CA突变，可以使用奥西替尼联合mTOR抑制剂，如依维莫司等。

8.当病理检测发现患者已经转变为小细胞肺癌时，可以选择奥西替尼联合依托泊苷。除此，新的EGFR药物如EAI045也在试验进行中。

ALK基因融合突变：
首选治疗方案为克唑替尼，入脑性不强。如果出现耐药，再考虑二代ALK抑制剂艾乐替尼或色瑞替尼或布加替尼（brigatinib）。

布加替尼是一种新型的ALK和EGFR双重抑制剂，可强效抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变。基于ALTA试验，FDA批准布加替尼用于治疗克唑替尼用药期间进展或无法耐受克唑替尼的ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者。

劳拉替尼（Lorlatinib）是靶向ALK的第三代药物，可抑制克唑替尼耐药的9种突变，对二代TKI药物耐药后仍有较高的有效性。同时劳拉替尼也具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强，特别适合对其他ALK耐药的晚期NSCLC患者。FDA已经授予劳拉替尼突破性疗法的认定，用于治疗先前接受过一种或多种ALK抑制剂的ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者。

ROS1融合基因突变：
出现ROS1突变的患者，更多的是年轻的、非吸烟的肺癌患者，其中肺腺癌居多。治疗ROS1融合的药物有克唑替尼、色瑞替尼，卡博替尼，劳拉替尼，Entrectinib以及TPX005，以及DS-6051b。

MET基因突变：
目前针对MET基因异常的药物较多，克唑替尼及卡博替尼在临床中应用比较普遍，除此Capmatinib(INC280)、Tepotinib、Onartuzumab (MetMAb)、Rilotumumab、Savolitinib等药物也逐步进入II及III期临床试验。

HER2基因突变：
HER2（ERBB2）突变： T-DM1、阿法替尼、曲妥珠单抗、吡咯替尼（Pyrotinib）和波奇替尼。在肺癌的现行NCCN指南中，对于HER2突变的肺癌推荐以T-DM1为主。

BRAF基因突变：
FDA获批了达拉菲尼（150mg bid）联合曲美替尼（2mg qd）的治疗方案，有效率ORR是64%，疾病控制率DCR为72%，PFS为9.7个月。除此，达拉菲尼、威罗非尼单药都用于BRAFV600E突变肺癌患者的治疗，威罗菲尼单药治疗有效率ORR 42%，PFS是7.3个月。达拉菲尼单药治疗有效率ORR是33%，DCR是56%。

RET基因突变：
NCCN指南建议凡德他尼和卡博替尼用于RET阳性的NSCLC患者。最近报道的RET抑制剂BLU-667和LOXO-292以及RXDX-105在治疗RET融合的NSCLC患者中效果也是非常不错！

KRAS基因突变：
   １ MEK抑制剂曲美替尼联合单药化疗治疗KRAS突变肺癌
   ２ CDK4/6抑制剂Abemaciclib
   ３免疫治疗
   ４近期临床前试验显示阿法替尼通过ERRB2通路抑制KRAS突变引发的致癌活化，有潜在治疗价值。

这样一分析，精准治疗，在肺癌中体现得淋漓尽致，驱动基因突变的检测，靶点的寻找，非常重要，它是靶向治疗的基础。没有找到治疗靶点，有标准的含铂化疗方案和免疫针ＰＤ１/ＰＤＬ１进行治疗。