还不把这个性别差异的套路套到你研究的疾病上试试？

Sex difference in CHI3L1 expression levels in human brain aging and in Alzheimer’s diseaseCHI3L1在脑老化和阿尔兹海默症患者中表达量存在性别差异

一.文章背景

阿尔茨海默症(Alzheimer disease，AD)是一种常见的神经退行性疾病。而分泌糖蛋白CHI3L1就是一种与神经炎症相关的分子，有研究表明它是包括AD在内的许多神经疾病的标志分子。此前作者在自己的研究中发现CHI3L1在AD中的表达量存在性别上的差异，但自己的队列样本太少。故作者在本文中通过整合GEO数据库中多个数据集，去研究非痴呆对照者在衰老过程中大脑5个区域(小脑CB、背外侧前额叶皮质DLPFC、前额叶皮质PFC、海马HPC和视觉皮质VC)中CHI3L1表达量的特异性。

二. 研究思路

三.结果解析

1. 数据准备

作者在GEO数据库中获取了10个数据集中的1290名非痴呆正常者(NDHCS)样本以及992名AD患者样本的芯片数据，具体组成如表一。作者对芯片数据进行log10转换，并用Z-score对数据进行标准化(小编记得Z-score是不会改变数据的分布，那么这样的一个数据处理方式可以有效的去除这10个GEO数据集间的批次吗？欢迎大家在留言区讨论呀！)。

表1. 10个数据集挑选出的样本组成

在挑选出这些NDHCS样本和AD样本后，作者根据年龄将患者分为了7组，组成如表2.

表2. 样本的年龄分组和性别组成

2. CHI3L1的表达量与性别和年龄相关

作者提取出各样本CHI3L1表达量的Z分数，先观察了CHI3L1表达量与NDHCS样本年龄的关系

  • A：CHI3L1的表达量随年龄增长而增长，到senior，Elderly和Nonagenarian时到峰值并趋于平稳

  • B：NDHCS样本表达量与年龄呈显著正相关(r=0.3943，p<0.0001)

图1. NDHCS样本脑区CHI3L1的表达量与年龄的关系

接着作者观察了CHI3L1表达量与NDHCS样本性别的关系，以及不同性别样本中CHI3L1表达量与年龄的关系

  • A：女性NDHCS样本的CHI3L1表达量要显著高与男性(p<0.0001，纵坐标CHI3L1的表达量仍是Z分数的标准化形式)

  • B-C：不同性别中CHI3L1的表达量都与样本年龄呈显著的正相关(B男性，r=0.381；C女性，r=0.2410)

图2. NDHCS样本脑区CHI3L1表达量与性别有关

  • 图3：进一步研究NDHCS样本中不同年龄组样本CHI3L1基因表达量与年龄的关系。在adult组，middle-age组和senior组中，女性的CHI3L1表达量也显著高于男性；而在elderly，nonagenarian以及centenarian组都无显著差异。在senior组(66岁-77岁)中，男女间在CHI3L1表达量上的差异尤为显著(p<0.0001)，故作者下面重点研究该组样本

图3. 不同年龄组中CHI3L1表达量的性别差异

2. HDNSC样本的海马组织中CHI3L1高表达

上一个结果说到在HDNSC的senior组中男女在CHI3L1表达量上的差异非常显著，故图4作者想看一下是否是在特定脑组织中有差异

  • A：HDNSC样本的senior组中，CHI3L1在海马组织(HPC，hippocampus)中表达量，与其他四个脑组织相比，显著偏高

  • B：在senior组女性的HPC中的CHI3L1表达量，与男性相比显著提高。在CB和VC组织中，女性的CHI3L1表达量也比男性高，且有统计学意义

图4.HDNSC的senior组样本各脑组织中CHI3L1表达量

3. AD患者脑组织中CHI3L1表达量与性别相关

在作者16年的研究当中已经发现CHI3L1在AD患者中高表达，且存在性别上的差异，但当时样本量太少，现在靠着这么多样本再来验证一遍之前的结果

在分析之前，作者同样提取了992名AD患者样本的芯片数据进行Z标准化，以各样本CHI3L1表达量的Z分数做进一步分析

  • A：AD样本中CHI3L1的表达量与年龄呈弱正相关(r=0.048，p=0.1271)。这里不显著可能与AD患者年龄偏大有关，图1.A中也显示CHI3L1的表达量在senior到达峰值之后趋于平稳

  • B-C：不同性别AD样本年龄与CHI3L1表达量呈弱正相关但不显著(B男性，r=0.07，p>0.1；C女性，r=0.007，p>0.5)

图5. AD患者中CHI3L1表达量与性别和年龄的关系

下一步作者来验证AD样本和NDHCS样本在CHI3L1表达量上存在差异

  • A：CHI3L1的表达量在AD样本与NDHCS样本中存在显著差异，AD样本脑组织中CHI3L1的表达量偏高

  • B：CHI3L1的表达量在AD样本与NDHCS样本的不同脑组织也存在着显著差异。同时作者也比较了AD样本中不同脑区在CHI3L1表达量上的差异，结果是CHI3L1表达量在VC中显著偏高

图6. CHI3L1在AD样本中的表达量高于NDHCS

图6分析了AD样本和NDHCS样本在CHI3L1表达量上的差异，下面图7分析了不同性别AD样本在CHI3L1表达量上的差异

  • A：AD样本中，女性的脑组织CHI3L1表达量比男性高，有统计学意义(p=0.03)

  • B：分析AD患者不同脑组织在CHI3L1表达量上是否存在性别差异，结果显示只在小脑CB中存在显著的表达量上的性别差异(右侧红框)。同时作者也比较了女性AD患者在不同脑组织中CHI3L1表达量上的差异(右侧红框)，与HPC和PFC组织相比，女性VC中CHI3L1的表达量偏高且有统计学意义

图7. AD中CHI3L1的表达量存在性别差异

小结

这篇文章利用GEO数据库中大量的NDHCS和AD样本去研究CHI3L1在常人脑组织中表达量与衰老以及性别间的关系，并验证自己之前研究中的CHI3L1在AD患者脑组织中高表达且女性表达量要高于男性的现象。像是换一种疾病，用数据库中大样本去研究该疾病标志分子在某些临床特征上的差异也不是不行但难处在于筛选样本并给样本分好组。文章思路清晰，可行性高，值得我们学习。

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