精彩课程 | 原发不孕诊治新视角
本期课程由石家庄市妇产医院亓蓉教授就“原发不孕诊治新视角”话题与大家进行探讨。
不明原因性不孕症约占不孕症的10%-30%。有规律、未避孕性生活1年以上，通过不孕症三项常规评估（精液分析、子宫输卵管通畅度、排卵监测)仍未能发现明显不孕原因的不孕状态可诊断不明原因不孕症(UI)。
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UI并非没有原因，可能包括免疫因素、潜在的卵母细胞质量异常、受精障碍、隐性盆腔输卵管因素、胚胎植入失败、遗传缺陷等，但应用目前常规检测手段很难确诊。
最近许多临床医生和学者对UI提出质疑，认为UI这一诊断很大程度上取决于所应用的诊断检查的数量、质量和性质。有学者指出随着诊断手段不断改进，诸如子宫内膜异位症、输卵管性不孕、卵巢功能低下和免疫因素不孕应剔除出UI的范畴。
也有学者认为，UI的管理应从临床和实践角度、经济成本与诊断价值全面考虑，仅基于三大不孕评估检查而诊断Ul的确需要商榷，可能缺乏科学的严谨性。
另一方面，即使是目前最全面的各种检测，在明确不孕因素方面也远未达到足够的敏感度及精准度。做一个更“准确”的诊断必须考虑诊断过程所付出更多的临床和经济成本是否有价值。
不明原因不孕症的检查
常规辅助检查
特殊辅助检查
子宫内膜活检
子宫内膜活检作为一种有创性检查,过去常常用于诊断黄体功能不全，目前主要用于诊断子宫内膜增生性病变及慢性子宫内膜炎。
免疫因素检查
大量的研究表明免疫因素参与生殖的各个环节（如配子的产生、精卵结合、胚胎着床、发育等)，仅停留在基础理论推导阶段，只证明免疫因素与不孕有相关性，没有证据证明它们存在因果关系，欧洲生殖医学会并不主张所有的不孕症夫妇均进行免疫检查。
遗传学检查
相关的国内外指南共识并未提倡对所有不孕症包括UI患者在内进行遗传学检查。
腹腔镜检查
UI患者如有阑尾炎，慢性盆腔炎,异位妊娠病史或子宫内膜异位症的症状、体征等可推荐进行诊断性腹腔镜评估检查(证据等级B)。
对于不孕年限长（>3年)，影像学检查未提示明显异常，可以考虑行腹腔镜评估检查（证据等级GPP)。
宫腔镜检查
宫腔镜可以清晰反映宫腔内的情况，术中对宫腔粘连、息肉、黏膜下肌瘤等病变进行处理，可以对一些可疑的内膜区域进行搔刮术,术后送病理检查明确诊断。
欧洲生殖医学会提倡可以行宫腔镜下插管通液对输卵管近端梗阻进行诊断。
不明原因不孕症的治疗
治疗UI的临床目标:缩短UI患者获得妊娠的时间，避免过度治疗。治疗包括:期待治疗和积极治疗。
期待治疗（最经济、简单、创伤最小）
对于年轻、不孕年限短的患者应当首选期待治疗6~12个月，如未妊娠再考虑行积极治疗。
定时规律的无保护性交和任何可以提高怀孕几率的生活方式的改变，但不包括临床治疗和干预措施。对于年龄<35岁的UI女性,可优先选择期待治疗2年。不推荐年龄>35岁、不孕年限>3年的UI夫妇进行期待治疗。
积极治疗
宫腹腔镜手术、诱发排卵(OI)、诱发排卵(OI) 宫腔内人工授精(IUI)、常规体外受精-胚胎移植(IVF-ET)/卵细胞浆内单精子注射-胚胎移植(ICSI-ET)。
宫腔镜
不建议对所有UI的患者进行宫腔镜手术；可对宫腔粘连、息肉、黏膜下肌瘤等病变进行处理；可以对一些可疑的内膜区域进行搔刮术,术后送病理检查明确诊断。
腹腔镜
在腹腔镜手术前应考虑尝试促排卵＋适时性交治疗3~6周期；不推荐UI患者常规进行腹腔镜检查/治疗，如怀疑l/II期子宫内膜异位症患者，或者有盆腔粘连危险因素的患者可考虑行腹腔镜检查/治疗。
OI/ OI IUI
不推荐U女性单独口服诱导排卵药物，但可以使用hMG促排卵治疗。
根据美国生殖医学会指南，所有诊断为Ul的夫妇在接受其他形式辅助生殖技术之前，应该先接受lUI；目前推荐年龄<35岁且不孕年限>2年，或年龄35~39岁可行OI IUI治疗3~6个周期。
>40岁可行OI IUI治疗3个周期，如果仍不孕，可考虑转IVF-ET助孕;多胎妊娠和卵巢过度刺激综合征的风险不容忽视。
常规IVF/ICSI
对于年龄大于35岁,不孕年限超过3年的UI患者或者年龄大于40岁的UI患者，可主张直接行IVF-ET助孕。
原发不孕之辅助生殖技术相关难点研究进展
卵母细胞成熟阻滞
可能的临床策略
查因：提高核成熟、确认扳机注射吸收成功、注射时机、取卵时机。
处理：添加含有LH制剂，推迟扳机，加大扳机剂量，双板机，推迟取卵时间。
IVM体外培养
常规培养体系、含褪黑素培养基、含生长激素培养基。
针对绝大多数卵母细胞成熟障碍基因缺陷者，供卵是较为显现实的手段。
受精失败
ICSI是将单条精子直接注入成熟卵细胞胞浆内，避开了透明带和卵膜的屏障，跨越了精卵结合的障碍，但对于透明带缺失者无效。
晚补救ICSI
由于L-ICSI相当于取卵后的第二日受精因卵子老化、最佳受精窗口期的错失及胚胎与子宫内膜发育的不同步，L-ICSI对FF周期的临床结局并无明显改善。
部分卵胞浆内ICSI(half-ICSI)
尽量避免过度ICSI。在无法区别卵母细胞因素或精子因素导致的受精失败的情况下，可与患者充分沟通，建议选择部分卵母细胞ICSI减少再次受精失败风险。
短时受精联合早期补救ICSI
Chen等提出应该在常规IVF后尽早判断卵母细胞受精与否，在卵母细胞老化前及时进行补救ICSI。
目前多中心采用IVF受精4-6h通过观察2PB的排出情况判断是否受精，对无2PB排出的卵母细胞行补救ICSI。
ICSI受精失败可能的治疗策略
控制性超促排卵方案的调整
研究显示添加含LH制剂，加大扳机剂量，推迟扳机时间，双板机，推迟取卵时间可获得更多的MI卵数，但目前尚无发现可以克服卵母细胞成熟障碍的COH方案。
人未成熟卵母细胞体外成熟
常规培养体系、含褪黑素培养基、含生长激素培养基。
改善精子质量，选择形态正常的活精子
严重精子异常导致的ICSI-TFF可在治疗前改善精子质量，以降低精子异常导致的受精失败几率。
卵母细胞辅助激活(AOA)
可用于ICSI受精失败史或反复ICSI受精率低（2PN率<20%)者，通过增加卵母细胞内Ca2 浓度，模拟自然受精时卵母细胞胞质内的生理变化。AOA的方法主要有3种:机械激活、电激活和化学激活。AOA技术可适用于精子和卵子因素ICSI-TFF,但应用于精子因素如PLC缺失的TFF的临床结果较好。由于分娩病例多为个案报道，目前尚无绝对安全性。
注射重组人PLC
向卵母细胞内注射重组人PLC可以显著改善由于激活失败导致的ICSI-TFF，但目前仍停留在实验阶段，未见临床应用报道。
小结
UI常见于原发性不孕，是一排除性诊断，在诊断UI之前，夫妇应进行精液分析、排卵和子宫输卵管通畅度评估。
UI治疗策略需考虑患者个体的特征，如年龄、不孕年限、治疗史、治疗效果、副作用、生育需求迫切性和治疗成本，积极给予相应治疗。
辅助生殖技术中对于原发不孕受精失败者可通过改善促排卵方案，授精方式、卵母细胞辅助激活等方法进行处理以期获得更好地临床结局。
高通量测序基因变异筛查已成为实验室异常筛查的重要方面，尤其针对原发不孕，反复受精失败、胚胎发育停滞者及近亲婚配者后代。