化学药物长期毒性试验技术指导原则（二）

这是我们坚持成长的第 48 天

检测指标和检测时间

1. 试验前，啮齿类动物至少应该进行5天的适应性观察，非啮齿类动物至少应驯养观察1~2周，应对实验动物进行外观体征、行为活动、摄食量和体重检查。非啮齿类动物还至少应进行2次体温、心电图、血液学和血液生化学指标等的检测。

2. 试验期间，应对动物进行外观体征、行为活动、摄食量、体重、粪便性状、给药局部反应、血液学指标、血液生化学指标等的检测，非啮齿类动物还应进行体温、心电图、眼科检查和尿液分析。

3. 给药结束后，应对动物（除恢复期观察动物）进行全面的大体解剖，主要脏器应称重并计算脏器系数。组织病理学检查对判断动物的毒性靶器官或靶组织具有重要的意义，如发现异常变化，应附有相应的组织病理学照片。非啮齿类动物对照组和各给药组主要脏器组织均应进行组织病理学检查；啮齿类动物对照组和高剂量给药组动物，以及尸检异常者应详细检查，如某一组织发生病理改变，其他剂量组动物该组织也应进行组织病理学检查。

4. 长期毒性试验应在给药结束后对部分动物进行恢复期观察，以了解毒性反应的可逆程度和可能出现的延迟性毒性反应。应根据受试物的代谢动力学特点、靶器官或靶组织的毒性反应和恢复情况确定恢复期的长短。

具体检测指标如下表所示：

结果分析和评价

1. 研究结果的分析

给药组和对照组之间检测参数的差异可能来自与受试物有关的毒性反应、动物对药物的适应性改变或正常的生理波动。在分析试验结果时，应关注参数变化的剂量-反应关系、组内动物的参数变化幅度和性别差异，同时综合考虑多项毒理学指标的检测结果，分析其中的关联和作用机制，以正确判断药物的毒性反应。单个参数的变化往往不足以判断化合物是否引起毒性反应，可能需要进一步进行相关的研究。

2. 动物毒性反应对于临床试验的意义

（1）首先，不同物种、同物种不同种属或个体之间对于某一受试物的毒性反应可能存在差异；

（2）其次，由于在长期毒性试验中通常采用较高的给药剂量，受试物可能在动物体内呈非线性动力学代谢过程，从而导致与人体无关的毒性反应；

（3）长期毒性试验难以预测医学在人体中发生率较低的毒性反应或仅在小部分人群中出现的特异性反应；

鉴于以上原因，动物长期毒性试验的结果一般不会完全再现于人体的临床试验，但如果没有试验或文献依据证明受试物对动物的毒性反应与人体无关，在进行药物评价时必须首先假设人最为敏感，长期毒性试验中动物的毒性反应将会在临床试验中再现。

备注：本文内容参考《最新药品注册工作指南》（编者：张莉等）

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