一文尽知！陈功教授盘点2020年结直肠癌治疗进展
作者 中山大学肿瘤防治中心 陈功
本文从临床实践改变或即将改变的角度，盘点了2020年结直肠癌领域的治疗进展，分为围术期治疗篇和晚期疾病全身治疗篇，前者主要包括直肠癌术前新辅助治疗、局晚结肠癌新辅助治疗、基于新型标志物的结肠癌辅助治疗决策和转移瘤不可切除的晚期结直肠癌无症状原发灶切除的争议与共识；后者主要包括MSI-H晚期结直肠癌一线免疫治疗进展、HER2扩增/BRAF突变型晚期结直肠癌的末线精准治疗进展和MSS型晚期结直肠癌免疫治疗进展。
2020年是局部进展期直肠癌（locally advanced rectal cancer，LARC）研究丰收的一年，不论是ASCO还是ESMO年会均有重要研究报告出炉，关注了目前LARC术前治疗最重要的两个话题：如何提高疗效，如何注重器官功能保全，在治疗策略里涉及到目前该领域最重要的理念-全程新辅助治疗（total neoadjuvant therapy，TNT），或非手术治疗观察等待（Watch & Wait，W&W）策略，这些研究结果将给我们的临床实践带来怎样的影响呢？
01 LARC新辅助治疗：TNT大放异彩
2020年是TNT治疗模式大放异彩的元年，表1列举了2020年公布的最重要的TNT研究结果，总结来说，TNT获得了如下临床治疗优势：
1) 显著增加全身治疗完成度
2) 显著提高了肿瘤退缩
3) 显著降低了肿瘤相关治疗转移复发事件
4) 显著增加cCR比率及W&W概率
LARC的治疗进入肿瘤学效果和功能并重的时代，传统“三明治”治疗（CRT-TME-术后化疗）模式的利弊凸显，该模式可以显著降低局部复发率，但却没能改善远期生存，其中一个重要原因就是在CRT和TME之后，术后辅助化疗完成度很低（表1中的结果已经一目了然）。另一方面，尽管CRT较单纯的术前RT提高了肿瘤缓解率，进而提高了保肛率，毕竟传统CRT模式带来的肿瘤完全缓解率一般不超过20%，这对于绝大多数极低位直肠癌的肛门功能保全显然是不够的。
因此，目前全球业界的应对策略是强化术前治疗，TNT治疗应运而生。一方面提高全身治疗的剂量强度，把术后完不成的全身化疗提前到术前来进行，以期减少远处转移，提高生存率；表1中可以看出，所有研究中治疗组的新辅助化疗完成度都非常好（均在95%以上），远远高于对照组传统“三明治”模式中的术后辅助化疗完成度，包括PROGIGE 23研究中的术前使用三药FOLFIRINOX化疗。
另一方面，强烈的术前治疗带来更多的肿瘤退缩（TRG），无论是RAPIDO还是PRODIGE 23研究，TNT组的pCR率均提高一倍；从而为手术方式改变、功能保全提供更多可行性：将直肠癌的手术治疗模式“从大变小，从小变无”，即显著的肿瘤退缩，使得原本需要行TME APR手术的患者可以施行括约肌保留的TME根治术（LAR或ISR），乃至经肛门的局部切除，而完全消退者，也即达到”临床完全缓解“（cCR），则可以考虑施行W&W策略。OPRA研究结果很好地说明了这一点，两种TNT模式均能达到此目的，遗憾的是，RAPIDO和PRODIGE 23由于研究设计没有考虑到W&W的NOM策略，行造口手术的比率没有差别，也就没有体现出TNT治疗带来的功能优势。
TNT治疗导致的另外一个客观结果是放疗结束至手术的间隔被延长了，而这也可能有助于肿瘤退缩。“三明治”模式在近10年的演变过程中，最大的变化就是逐渐延长的手术等待间歇期（从CRT结束到TME手术的间期），美国NCCN指南的推荐从最初的4-6周延长到5-8周，再到现在的5-12周；而在逐渐延长的间歇期内，可给予更多的全身化疗。由于间隔时间延长和间歇期化疗的双重作用，肿瘤进一步退缩，pCR率逐渐增加，理论上可获得更大的保肛机会。
图1 术前放化疗至手术间隔时间与pCR率的关系
根据全身化疗与放化疗/放疗的顺序，TNT模式又可以分为两种：模式1，INCT-CRT/SCPRT-TME，模式2，CRT/SCPRT-CNCT-TME，如图2所示。
术前放疗的两大模式，5X5短程放疗（SCRT）和长程同步放化疗（CRT），从治疗时间安排上来说，SCRT是最适合做模式2 TNT策略的，既往的POLISH II研究已经证明了这一点。而CRT模式如果要做TNT策略，手术前的治疗时间就会明显延长（基本要>4个月）。
表1所列2020年的TNT研究中，具体的模式还是各有差异和特点的：RAPIDO是全球最大的、SCRT模式下的全TNT治疗模式2（CNCT-TNT）研究，尽管总的放疗强度要低于长程CRT，但通过足量使用全身化疗，似乎可以弥补传统SCRT中肿瘤退缩不如CRT的劣势；而PRODIGE 23研究则采用TNT治疗模式1（INCT TNT），但并非是完全TNT模式——术前诱导化疗仅有3个月而不是4.5个月，称之为“类TNT（TNT like）”，但提高了诱导化疗的强度，从全TNT模式的奥沙利铂为基础的两药化疗（FOLFOX或CAPOX）强化升级为三药FOLFIRINOX（奥沙利铂 伊立替康 5-FU/LV），借鉴了晚期/转移性肠癌的治疗思路。
总之，从生存相关的结果来看，RAPIDO和PRODIGE 23两个TNT模式都取得了阳性的结果，改善了LARC的无病生存率，但这种改善可能是建立在对照组全身治疗完成度太低、开始太晚有关。RAPIDO研究中对照组的术后辅助化疗完成度仅48%，而且，对照组开始接受全身化疗的时间与TNT组比较，迟了约20周（5个月）；PRODIGE 23研究中TNT组术前化疗采用的是FOLFIRINOX三药方案，而对照组的全身化疗则仅有mFOLFOX，那么，生存的改善是来源于TNT模式还是术前化疗中增加的另外一个药物伊立替康呢，这是无法分清楚的。
而OPRA研究中，与对照组相比，两种TNT模式（INCT和CNCT）均未带来生存方面（DFS或DM）的改善，主要终点并未达到，研究者认为术前CRT和诱导化疗的试验顺序不会影响生存，当然，本研究最大的遗憾是与历史经验对照，而不是随机对照。该结论是否可靠，值得商榷。
另一方面，从器官功能保全角度来看，尽管两个研究的肿瘤缓解指标均大幅改善、pCR率都翻了一倍，RAPIDO和PRODIGE 23研究却没有显示出优势，主要原因就是这两个研究没有预先设定器官功能保全的计划，也就是W&W策略问题，几乎所有患者还是接受了TME手术，因此，TNT带来的肿瘤缓解率提高没有最终转化为器官保全。反之，由于OPRA研究预先设定了器官保全计划，而且入组的基本都是基线时保肛无望或很困难的低位直肠癌，因此可以说OPRA是第一个以器官功能保全为目标的TNT研究，尽管该目标不是主要终点，最终与传统CRT模式的历史数据比较，两种TNT模式均显著提高了NOM率（CRT模式20%，INCT模式43%，CNCT模式59%）。
OPRA研究观察到的这种TNT治疗提高LARC患者W&W概率的现象并非偶然。历史上第一次最大宗TNT模式回顾性病例（n=628）报告[6]正是来自OPRA主要研究者所在的MSKCC（纪念斯隆·凯特琳癌症中心），INCT-TNT治疗组中21.8%的患者接受了W&W，而CRT组则仅有5.9%。
OPRA研究还比较了INCT和CNCT两种TNT模式，结果发现CNCT模式能带来更多肿瘤退缩，更加有利于极低位置的LARC达到cCR从而进入W&W，这个结果和早前报道的类TNT研究——AIO-12[7]的结果一致。
OPRA研究的另外一个启示是常规CRT模式也是可以践行TNT策略的，因此，对于RAPIDO和PRODIGE 23研究来说是一有益的补充。如果把这两种模式结合起来，不但能增加器官功能保全的机会，也能改善远期生存。
总之，以强化术前全身化疗、延长手术等候间隔为标志的TNT治疗，不管哪一种模式，其潜在优势都是一致的：提高全身化疗依从性和完成率，增加肿瘤缓解程度，提高保肛率或非手术治疗率，最终延长生存。从2020年报道的最新研究结果看，TNT是目前LARC术前治疗策略中能带来最大程度肿瘤退缩的治疗模式，不但为器官功能保全提供了肿瘤学基础，也改善了肿瘤无复发转移生存。
那么，所有LARC患者均应给予TNT治疗吗？不同TNT模式如何在临床实践中具体应用？基于迄今为止所有的研究数据，临床上笔者会将LARC患者分为三个群体，来分别应用三种模式：
群体1，即肿瘤极低位置，基线时手术即大概率面临肛门括约肌功能丧失或极大损伤者，积极践行图2中的模式2即CNCT-TNT，主要治疗目标是最大限度使肿瘤退缩，以期达到cCR，然后行W&W，或肿瘤明显退缩后行局部切除，从而最大程度保全功能；
群体2，基线时保肛没有难度、但远处转移风险较高者，如距肛门>5 cm中上段肿瘤但伴有EMVI 、N2、侧方淋巴结 等不良预后因素；积极践行图2中的模式1即INCT-TNT，主要治疗目标是最大限度降低远处转移率，延长生存。该模式如果INCT疗效好，甚至可以考虑豁免掉后续的局部放疗，来进一步减少治疗相关毒性，尤其是放疗对手术的影响。
群体3，不存在上述两种群体特征的LARC，无需TNT，仍然施行传统“三明治”模式，避免过度治疗。
02根治性放化疗：为W&W策略添砖加瓦
上述TNT模式能带来最大限度的肿瘤退缩，最大概率获得W&W的机会，为低位直肠癌器官功能保全提供了目前最佳的治疗模式，那么除此以外，还有什么手段可以达到此目的呢？增加新辅助放疗剂量强度的“加法策略”是另外一种可行的方案。
2020 ESMO年会报道的丹麦WW2研究[4]印证了这一观点。与上述TNT研究不同，该研究有几个特点：①针对的直肠癌人群肿瘤位置极低，意味着如果直接手术，保全括约肌功能的概率低，或手术后功能差；②相对分期偏早，整组患者中I期（T1-2N0）患者比例高达40%；③放疗剂量相对更高，目前标准的CRT中RT剂量一般为50 Gy左右，该研究提高至62 Gy。
在这一组肿瘤距离肛缘平均4.5 cm的极低位直肠肛管腺癌患者中，获得cCR从而进入W&W的患者比率竟然高达83.3%，这是迄今为止所见报道中cCR率最高的，提示提高局部RT剂量的局部强化策略，更有利于获得cCR，而位置越低、分期越早的直肠癌，越容易通过术前治疗达到cCR，尤其是对于T2N0者，更值得外科同道重视，因为该群体目前的指南推荐标准治疗是TME手术而无需术前新辅助治疗，而这些极低位患者一旦接受TME手术，极有可能需要永久性造口的APR手术，丹麦研究提供了另外一种治疗选择；
03直肠癌术前治疗的未来展望
低位直肠癌现今的治疗目的与原则一定是“疗效与功能并重”，“早期直肠癌直接手术”的传统理念应该发生改变，只要初始手术无法保全括约肌功能或预计功能损失会很大，不管分期如何，均应考虑术前治疗，以最大限度保全器官功能。“加法策略”的强化治疗是最佳选择，其中，TNT模式适用于局部进展期直肠癌。随着2020年这些重要研究的出炉，相信TNT治疗很快将会被写入NCCN、ESMO等全球主流指南中，事实上，2020年3月发布的《CSCO结直肠癌诊疗指南2020》[8]中，已经推荐TNT模式用于有保肛需求的LARC患者。而对于分期稍早的低位、极低位直肠癌，早期介入新辅助治疗，尤其是强化的术前治疗，则可能提供更多的机会保全器官功能。其实，该理念早在2017版的CSCO结直肠癌诊疗指南中已经做出推荐[9]。
结肠癌的新辅助治疗尚在探索中，相关研究不多，迄今为止全球最大型的III期研究FOxTROT（奥沙利铂为基础新辅助化疗对比直接手术）于2019年公布结果[10]，主要研究终点2年肿瘤相关转移复发率有降低趋势，但并无统计学差异（17.2%减少到13.6%，HR＝0.75，P＝0.08），但确实提高了外科的R0切除率（88.9%提高到95.2%，P＝0.001）；该研究还提示EGFR（表皮生长因子受体）单抗帕尼单抗加入化疗不能给KRAS野生型结肠癌带来更多获益，从MMR（错配修复基因）状态来看，所有获益均来源于pMMR（错配修复功能完整）肠癌而非dMMR（错配修复功能缺失）/MSI-H（高度微卫星不稳定）。
2020年该研究更新了生存数据，更加显示出奥沙利铂新辅助化疗有较强的生存获益趋势，结肠癌相关死亡率从21%下降至16%[RR=0.73（95%CI：0.52-1.03），P=0.07]；具有如下几个特征的亚组人群更能获益：左半结肠癌[HR=0.58（95%CI：0.38-0.91）]、T4肿瘤[HR=0.59（95%CI：0.35-1.00）]、pMMR群体[RR=0.72（95%CI：0.52-1.00）]。
可切除局部进展期结肠癌的新辅助治疗仍然属于研究范畴，标准的临床实践依然还是直接手术。但FOxTROT研究中确实看到新辅助治疗能增加外科的R0切除率，部分亚组也看到生存获益，因此，在临床实践中基于术前基线CT检查判断，外科对R0切除有担忧的情况下，可以采用术前新辅助化疗来提高R0切除率，尤其在一些无法扩大手术切缘的特殊/困难部位，例如胰腺、十二指肠、髂血管等处。也可对T4a以上的左半结肠进行新辅助化疗以提高生存，但需要排除dMMR患者，该部分患者可能需要更加特殊的治疗，比如新辅助免疫治疗，详见后述。
结肠癌辅助化疗进展
及基于新型分子标志物的个体化决策
2017年公布结果的IDEA研究彻底改变了已经实践了差不多15年之久的III期结肠癌辅助化疗模式，3个月的辅助化疗疗程开始成为部分患者的新标准，NCCN、CSCO等国际、国内主流指南均对此做出了相关的治疗改变推荐。
2020年，IDEA研究更新了其重要次要终点——5年总生存（OS）的数据[11]，6个月奥沙利铂辅助化疗相较3个月，5年OS率仅提高0.4%（82.8%∶82.4%），3个月的各种治疗毒性却显著下降了2-6倍。然而，从统计学角度看，HR=1.02（95%CI：0.95-1.11），P=0.0583，>预设的0.025，因此，统计学上OS的非劣效性也不能达成。和DFS结果一样，OS也与所用方案（FOLFOX、CAPOX）以及疾病的危险度（低危、高危）有关，综合了上述各项因素后，仅高危III期且接受FOLFOX方案化疗的患者，3个月疗程的5年OS率较6个月疗程减少2.8%，超出了临床可接受的预期，其他几种情况3个月化疗的OS率受损都在1%以下。
IDEA研究最终结论认为，60%的III期结肠癌患者属于低危，应该接受3个月的CAPOX辅助化疗；40%的患者属于高危，对于这些患者中的绝大多数，“风险-获益”评估也建议3个月的CAPOX化疗即可。对于那些不愿意损失1%-2%生存获益的少数患者，或需要接受FOLFOX化疗的患者，则依然推荐6个月的化疗。
随着5年OS结果的公布，IDEA研究已经尘埃落定。尽管是一个统计学上的“阴性研究”，但鉴于其庞大的样本量（12834例）以及带来的显著临床意义，最终还是改变了临床实践，也再次引发了临床意义和统计学意义孰重孰轻的讨论，其影响是巨大和深远的。
2021版的CSCO指南也随之做了相应改变，推荐3个月CAPOX方案作为低危III期结肠癌术后辅助化疗的优选标准方案。
未来，后IDEA时代的结肠癌辅助化疗路在何方？一定是在精准医学的平台上借助更多的生物标志物，践行个体化辅助化疗，包括免疫评分、ctDNA等。
一方面，更多的标志物检测有助于甄别根治术后容易复发的人群。笔者团队在本次ASCO年会公布的研究[12]表明，通过ctDNA技术检测术后患者血液肿瘤相关基因突变能甄别微小残留病灶患者，这些患者应被列为辅助治疗的重点对象。
另一方面，这些新型标志物可以预测辅助化疗疗效。2019年法国IDEA研究[13]发现，ctDNA可以甄别部分低危III期患者，豁免6个月的FOLFOX化疗，对于ctDNA阴性的患者，3个月的辅助化疗也许是可行的。同样，法国IDEA群体使用免疫评分（IS）也可以甄别出一个特别的群体[14]，即那些低IS的患者，他们的预后不好，即便接受6个月的辅助化疗，依然不能改善预后（HR=0.836，P=0.269），提示该部分患者可能对化疗耐药，从“获益-风险评估”角度看，既然不能获益，是否可以不化疗呢？对于IS中、高组患者，6个月FOLFOX化疗较3个月化疗显著延长生存，3年DFS从71.5%延长至83.8%（HR=0.528，P=0.0004）。
总之，IDEA研究改变了临床实践。结肠癌患者的术后辅助治疗，除了主要考虑目前最新的临床研究数据以外，临床医生还需考量患者愿不愿意化疗（preference）、能不能化疗（tolerability）、需不需要化疗（necessity）等因素，借助更多的生物标志物选择合适“人群”、制订合适“方案”、安排合适“时间”，采取量体裁衣式的个体化治疗模式，以使患者的生命、生活质量均获益更大，并减轻社会经济负担。
转移瘤不可切除的晚期结直肠癌
无症状原发灶切除的争议与共识
对于同时性转移性结直肠癌（mCRC）的原发灶要不要切除，既有共识，也有争议。
目前的共识主要是两点：①有症状的原发灶一定要切除，主要指已经或即将出现的肠梗阻、不可控制的原发瘤出血、原发瘤穿孔、腹膜炎等，因为这些症状会影响到后续的化疗、患者生活质量乃至生存，因此应先行原发灶切除，维持消化道通畅，再考虑全身化疗。②对于转移瘤可切除的mCRC，不论化疗前还是化疗后手术，作为R0切除的一部分，应该且必须切除原发灶。
而当转移瘤不可切除时，无症状的原发瘤是否应该切除，至今仍充满争议，争论的焦点在于两点：原发瘤的存在是否会增加后续治疗中出现肠道相关并发症的风险？原发瘤的切除能否带来额外的生存获益？迄今为止全球鲜有大规模前瞻性随机对照研究结果。
2020年ASCO GI年会报道的日本iPACS研究更新了该领域数据[15]。iPACS对比了原发灶切除序贯全身治疗（FOLFOX或CAPOX 贝伐珠单抗）与单纯全身治疗，主要研究终点是OS的优效性，预设原发灶切除带来8个月的额外生存获益。在入组160例（调整后的总样本数为280例）患者后，数据和安全监察委员会（DSMC）根据其无效性建议提前终止试验。
原发灶切除组中位OS时间为25.9个月，单纯全身治疗组为26.7个月，HR=1.10[0.76-1.59]，P=0.69。中位PFS时间为10.4个月∶12.1个月，原发灶切除未显示出优势。而且，原发灶切除带来了4%的手术死亡率和更严重的3/4度毒性。而直接化疗组仅有14%（11/78）的患者在后续全身治疗中出现需要外科切除原发灶来解决的症状，多数是梗阻，少数是穿孔、出血。
iPACS研究认为原发灶切除并未带来生存获益，在全身治疗中需要外科切除原发灶的临床情形也不多，因此不建议初始切除原发灶。
iPACS研究需要注意几个问题：首先，研究第一次方案修改后大幅度缩减了样本量，原因未透露，猜测是入组困难导致；其次，最终研究也并未完成，本次报道的生存数据是一个不完全的研究数据；最后，所有入组患者全部接受化疗 贝伐珠单抗的一线治疗，但未交代后续治疗，原发瘤部位、基因状态不明确。在研究结果外推及解读时需要考虑上述因素，比如对于可接受抗EGFR西妥昔单抗治疗的患者，该结论是否成立，尚待研究。
基于iPACS的发现，在安全性方面，还是与NSABP C-10[16]等既往已经发表的众多研究一致的，原发瘤存在的情况下，后续化疗中出现需要外科干预的肠道并发症的总体风险一般在15%以下，即便是含贝伐珠单抗这种被认为最危险的方案也如此。因此，全身化疗作为初始治疗是安全的，尚不值得为此推荐此类患者常规预先切除原发瘤。
关于原发瘤切除能否带来额外的生存获益，则争议更大，尽管早年的回顾性资料普遍表明切除均能带来更多的生存获益，但近些年的研究则出现矛盾的数据。最具有代表性的是如下两个研究：2014年末，一项纳入SEER数据库1998~2009年共37793例病例的回顾性研究[17]发现，原发灶切除（占60.9%）带来了OS获益（P<0.001，HR=0.40，95%CI：0.39-0.42），肿瘤相关生存也有获益（P<0.001，HR=0.39，95%CI：0.38-0.40）；然而，2015年初，另外一个研究却得出相反的结论[18]：1988~2010年美国SEER和NCI数据库中共64157例mCRC患者中（其中包括了上述研究的人群），共67.4%的患者接受了原发灶切除，但切除比率却随着时代的变化而逐年减少，1988年为74.5%，2010年下降到57.4%（P<0.01），其中，在进入21世纪后原发灶切除率每年下降2.39%，较前显著加快（P<0.001），与此同时，患者的总体生存却在逐年提高，5年OS在1988年时为8.6%，2010年已达17.8%，因此作者推论，mCRC患者生存的获益，主要不是来自原发灶切除。
由于是回顾性研究，临床病例的选择存在较大偏倚，比如未接受原发灶切除的患者，是否会因为全身状态太差而无法耐受手术，这也会影响到最终的生存情况。本次的iPACS研究是前瞻性的RCT，结果显示原发灶切除不能带来生存获益，但解读时需要考虑样本量修改、提前终止、治疗方案信息等因素。
从生存能否获益的角度看，目前现有矛盾的数据表明mCRC中肯定有能从原发灶切除中得到生存获益的群体，也有不能获益的群体。现在的问题是如何甄别出来。原发瘤切除应该解决两个问题：挑选合适的群体（预后相对较好）、选择最佳手术时机（全身化疗前即手术可能不是最佳时机）。先行化疗可能是目前最佳的筛选手段。而目前全球正在进行的前瞻性随机对照临床研究，包括德国的SYNCHRONOUS、荷兰的CAIRO-4以及本次日本的iPACS研究，设计上均未考虑到这一点，都是在全身化疗前决定是否切除原发灶，而这也许不是最佳时机。
因此，针对此类患者，可行的一种研究模式就是先行标准全身化疗一段时间（大约4-6个月），如果疾病得到控制，肿瘤没有进展，再进行随机分组，研究原发灶切除对生存的影响（图3）。笔者团队正在进行的中山大学肿瘤医院mCRC原发灶切除308研究[19]即是采用类似设计。不幸的是，目前全球正在进行的该类研究均遇到共同的问题：入组相当困难和缓慢。iPACS研究大幅修改样本量、提前终止研究就是一个很好的例子。中肿的308研究同样面临该问题，研究已经启动4年，仅完成目标的10%。入组困难的主要原因是手术这样一种创伤比较大而获益尚不明确的治疗手段，要患者随机分配入组，很难获得知情同意。
图3 mCRC原发瘤切除的随机对照研究设计
综上所述，对于转移瘤不可切除且原发灶暂无症状者，是否应该手术切除，目前尚无较好的随机对照研究数据来指导临床实践。在真实的临床实践中，需要对每一个患者进行个体化的考量，尽量甄别出那些全身治疗中出现需要外科干预并发症的高风险患者，以及能从原发灶切除潜在获益的患者。个体化决策时需要仔细评估肿瘤进展的速度、预计的生存期、原发瘤部位、大小、占肠腔的周径/肠腔狭窄程度、接受全身治疗的意愿及可行性等多个因素，一般来说，如下一些情形，笔者会倾向于推荐原发灶切除，除此以外，则不推荐切除，除非是临床试验：
· 高龄/体质弱或其他原因（经济、意愿等）导致患者无条件/不愿意接受规律的系统全身治疗者；
· 预计短期内会出现梗阻等症状者，比如降-乙结肠部肿瘤，肠镜下肿物累及全周，内镜无法通过者；
· 肿瘤负荷明显大于转移灶的巨块型原发灶；
· 全身治疗后转移瘤控制良好，而瘤负荷依然很重的原发灶，预计切除原发灶可以明显减少总体肿瘤负荷者；
· 预计后续全身治疗中患者需要长时间使用贝伐珠单抗，而使得原发瘤切除时机变得难以决策时，可以考虑在开始贝伐珠单抗治疗前切除原发灶；
· 肿瘤内科评估后认为原发灶的存在已经/即将干扰到全身治疗的开展；
MSI-H型mCRC一线治疗：
PD-1单抗帕博利珠单抗完胜标准化疗/靶向治疗
2020年结直肠癌免疫治疗迎来了丰收，万众瞩目的KEYNOTE 177研究（以下简称KN177）首先于6月登陆ASCO全体大会口头报告[20]，半年之后全文发表于全球著名的《新英格兰医学杂志》[21]，奠定了PD-1单抗免疫治疗在MSI-H型mCRC一线治疗中的地位。
KN177研究旨在探索MSI-H型mCRC，一线治疗中帕博利珠单抗对比标准治疗（FOLFOX或FOLFIRI化疗 /-靶向贝伐珠单抗或西妥昔单抗）。研究的主要终点是PFS和OS双终点，优效性设计。
研究入组307例患者，中位随访32.4个月后，中位PFS时间分别是16.5个月和8.2个月（HR=0.6，95%CI：0.45-0.80，P=0.0002），PD-1单抗对比标准化疗的PFS优效性达成。
治疗9周时疗效评估，PD-1单抗组的ORR为43.8%，显著高于化疗组的33.1%，差值10.7%，P=0.0275。CR率明显较化疗组高，分别是11.1%和3.9%；值得注意的是，PD-1单抗组的DCR（疾病控制率）远低于单纯化疗组，64.7%∶75.3%；而PD率显著高于单纯化疗组，29.4%∶12.3%。
PD-1单抗组3度以上的毒性明显低于化疗组（22%∶66%），PD-1单抗组无治疗相关死亡，化疗组1例患者死于消化道穿孔。
KN177研究发现，与单纯化疗/靶向治疗比较，帕博利珠单抗一线免疫治疗给MSI-H型mCRC患者带来了临床意义明显的、统计学意义上也显著的PFS改善。免疫治疗获得的治疗应答较单纯化疗更持久。与化疗比较，PD-1单抗的整体治疗毒性明显降低。帕博利珠单抗应该成为MSI-H mCRC的新型一线标准治疗。
对于这些发现，应算情理之中，并不算意外。自2015年发现具有MSI-H特殊分子表型的mCRC患者是免疫检查点抑制剂治疗的优势人群以后，应该没有人会怀疑免疫治疗会成为该群体的一线标准治疗，随着KN177结果的公布，终于尘埃落定，免疫治疗进入一线。
但还有如下一些问题值得关注：
01 MSI-H mCRC中有部分群体对PD-1单抗治疗早期耐药
KN177的PFS曲线在6个月前出现交叉、首次疗效评估时PD比例明显高于标准化疗/靶向治疗的现象十分令人费解，提示可能存在假进展、诊断错误，抑或对免疫治疗的先天耐药。后者尤显重要，如何寻找这些对PD-1先天耐药的MSI-H群体是个大问题。姑且把这些患者称之为“假的MSI-H”人群。TMB（肿瘤突变负荷）可能作为有价值的标志物来帮助甄别对PD-1单抗免疫治疗更加有效的MSI-H群体；另一方面，排除那些KN177研究里发现的潜在无效/原发耐药的群体显得更有意义，尤其是一线治疗，KN177研究亚组分析显示，对于>70岁老年人、PS=1、左半结肠癌、KRAS或NRAS突变，这些亚组患者PD-1单抗较单纯化疗的获益没有显著性差异，尤其是RAS突变，免疫治疗获益似乎劣于标准治疗，这些现象值得进一步关注及探讨。
对于这些特殊群体，包括肿瘤负荷大、肿瘤相关症状严重者，一线治疗时也许需要考虑联合标准治疗（化疗 靶向），抑或先使用标准治疗快速控制肿瘤后再给予免疫治疗。在徐瑞华等[22]制定的《结直肠癌免疫治疗专家共识》中给出了类似的推荐。
02 KN177的OS数据如何解读
由于化疗组有近60%患者交叉接受了PD-1/PD-L1免疫治疗，这势必会影响到最终OS结果。假如最终分析交叉接受免疫治疗的患者OS与研究组的相似，则说明无论早用还是晚用，免疫治疗均能给MSI-H mCRC患者带来肯定的获益，其实这在既往三线治疗中已经看到；假如最终结果表明即便在后线交叉接受了免疫治疗，OS不如一线直接使用免疫治疗，则更加说明应该早期应用免疫治疗，此时患者的免疫功能可能较后线要好，从而影响疗效，这种现象在CHECKMATE 142研究里已经体现出来了，Nivo（纳武利尤单抗） Ipi（伊匹木单抗）一线治疗疗效优于三线治疗。
03 MSI-H mCRC一线免疫治疗：单药还是联合？
CheckMate-142研究中采取PD-1单抗Nivo和CTLA-4单抗Ipi免疫双药联合治疗队列，其中一线患者45例，2020年ASCO年会更新数据[23]显示，ORR为69%（其中6例完全缓解，13%），中位PFS尚未达到，24个月PFS率和OS率分别为74%和79%，从数值上看优于KN177的单药治疗数据，但毕竟是单臂、样本量小，无法下结论。从经济费用及治疗毒性角度考虑，单药治疗当然具有优势。但相信未来采用双免联合治疗的CheckMate系列研究还会有更多数据来挑战。
04 MSI-H早期结直肠癌的新辅助免疫治疗探索
荷兰的NICHE研究[24]探索了MSI-H型早期结直肠癌患者新辅助免疫治疗的价值，分期为I~III期的患者，术前给予两个剂量的纳武利尤单抗和1个剂量的伊匹木单抗，20例MSI-H病例的ORR为100%，其中60%（12/20）达到pCR。这是要颠覆金标准手术治疗的趋势。
近2年，笔者所在团队也积极尝试MSI-H结直肠癌的新辅助免疫治疗，尤其对于局部晚期患者，如肝曲结肠癌侵犯十二指肠、局部晚期直肠癌侵犯膀胱/骶前等，免疫治疗带来的奇特疗效，豁免了传统的联合器官切除手术，极大减少了手术创伤，也可能将会豁免局部放疗，降低治疗毒性。
总之，无论晚期还是早期，MSI-H型结直肠癌均属于免疫检查点抑制剂治疗的优势人群，在该领域，免疫治疗未来极有可能颠覆现有的传统治疗模式。临床医生应该加以重视，早期识别该群体，因此我们呼吁，所有结直肠癌患者均应筛选MSI状态。
MSS型mCRC免疫治疗探索：
依然迷雾重重，鲜有突破
2019年REGONIVO研究大热，掀起了MSS型mCRC末线免疫治疗探索的热潮，采用一个小分子TKI（酪氨酸激酶抑制剂）联合一个PD-1单抗模式的“REGONIVO样”研究大量涌现。解放军总医院第一医学中心戴广海等[25]II期研究（呋喹替尼 信迪利单抗）和中山大学附属肿瘤医院徐瑞华等[26]II期研究REGOTORI（瑞戈非尼 特瑞普利单抗）是其中的代表研究，均入组标准治疗失败的末线MSS型mCRC，最后均取得大约15%的ORR。尽管该领域为期2年的探索没能完全重现REGONIVO研究的辉煌，但也提示有少部分MSS型晚期肠癌（15%）确实可以从TKI PD-1/PD-L1单抗中获益，下一步值得探索的是如何甄别该部分人群，比如TMB高、肺转移而非肝转移等。
总之，MSS型晚期肠癌的免疫治疗并未取得明显突破，临床使用应该慎重选择。
基于可作用靶点的末线精准治疗：
抗BRAF和抗HER2治疗
BRAF V600E突变型肠癌自开创了“EGFR单抗 BRAF抑制剂”的双靶点阻断治疗后，疗效显著改善；BEACON研究更进一步，通过联合“EGFR单抗 BRAF抑制剂 MEK抑制剂”开创三靶向治疗。2020年该研究更新的数据显示[27]，西妥昔单抗联合Encorafenib的“EGFR单抗 BRAF抑制剂”双靶模式的生存获益与三靶无显著差异，还显著减少了治疗毒性，节约了医疗成本，成为首选的标准治疗。FDA首先批准了双靶治疗，2020版NCCN指南也相应作出改变，删除三靶推荐，保留双靶推荐。
HER2扩增mCRC的抗HER2治疗则跟随乳腺癌、胃癌的脚步，也迎来了治疗的小突破。2020年报道的DESTINY CRC01研究[28]，使用一种新型的抗体偶联药物T-DXd（与曲妥珠单抗具有相同氨基酸序列的人源化抗HER2 IgG1单克隆抗体与拓扑异构酶I抑制剂，exatecan（依喜替康）衍生物相偶联），治疗HER2过表达（免疫组化3 ）晚期肠癌，竟然取得45.3%（24/53）的ORR和6.9个月的中位PFS时间，实在令人惊喜。
这些基于特殊可作用靶点的精准治疗，是mCRC末线治疗的重要组成，显著改善了患者的生存，也是精准医学的典范，构成了肠癌精准医学实践的完整蓝图（表2）。
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