双抗才是“下一个PD-(L)1”的正确打开方式？！阿斯利康PD-1×TIGIT进入临床
2021年8月19日，一家总部位于以色列的纳斯达克上市公司Compugen宣布，源自旗下TIGIT单抗COM902的PD-1×TIGIT双抗AZD2936，进入临床开发阶段。
AZD2936属于阿斯利康所有，1/2期临床试验ARTEMIDE-01研究将评估AZD2936在非小细胞肺癌（NSCLC）的作用。
根据2018年Compugen和阿斯利康的许可协议，Compugen将包括COM902在内的TIGIT单抗独家许可给阿斯利康，以开发双抗和多抗。目前，Compugen已经收到1000万美元的首付款和最高可达2亿美元的里程碑付款中的200万美元。
TIGIT在业内被视为继PD-(L)1之后最有潜力的免疫检查点之一，靶向TIGIT的单抗药被认为是最有可能首个通过3临床试验验证的新一代免疫疗法。
靶点TIGIT：“下一个PD-(L)1”
靶向CTLA-4、PD-(L)1等的免疫检查点抑制剂（ICI）旨在恢复肿瘤特异性 T细胞的功能，以对抗恶性肿瘤，已经被证明对许多瘤种有效。PD-(L)1抑制剂更是大获成功，以其中一骑绝尘的帕博利珠单抗为例，目前已被FDA批准用于黑色素瘤、NSCLC、肝细胞癌等十几种实体瘤和血液肿瘤以及MSI-H/dMMR和TMB-H等泛癌肿适应症。
然而，由于免疫抑制性肿瘤微环境、肿瘤中缺乏T细胞（注：所谓的免疫“冷”肿瘤）和低肿瘤突变负荷，以及许多其他共抑制性受体-配体相互作用对肿瘤微环境中CD8+ T细胞抗肿瘤功能的抑制，上述类型癌症中的很大一部分，及许多其他类型的癌症，对PD-(L)1抑制剂治疗缺乏持续的临床应答，甚至是无效。这些共抑制性受体包括了TIM-3、LAG-3、TIGIT等，都是目前备受瞩目的新兴免疫检查点。
TIGIT，全称T cell Immunoglobulin and ITIM Domain，即T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白。在许多种癌症中，TIGIT在肿瘤浸润性细胞毒性T细胞、辅助性T细胞、调节性T细胞和NK细胞表达，主要配体CD155在肿瘤浸润性髓系细胞表达并在癌细胞上调。TIGIT可通过多种不同的作用机制实现对T细胞的共抑制。
不同于其他抑制型免疫检查点分子，TIGIT阻断的一个独特特性是，它不仅增强了抗肿瘤效应T细胞反应，而且增强了NK细胞反应，并降低了调节性T细胞的抑制能力。
以联用为主，单一阻断疗效有限
近年来，TIGIT的上述免疫调节作用引起了全球制药公司的关注。
根据2021年7月22日发表在《免疫学前沿》的一篇综述文章，目前9种TIGIT的43项1/2/3期临床试验正在进行中。
可以看到，上表列出的临床试验中，仅有少数是单药治疗，大多数的研究都是与PD-(L)1抗体或化疗联用。
这是因为，单一TIGIT阻断的抗肿瘤疗效是非常有限的。在大多数实验性肿瘤模型中，单一TIGIT阻断对肿瘤生长的影响很小，也不足以恢复功能耗竭的人肿瘤浸润CD8+ T细胞的功能。
然而，TIGIT的阻断可以与PD-(L)1的阻断发挥协同作用，增强抗肿瘤CD8+ T细胞的功能，甚至在PD-(L)阻断无效的小鼠肿瘤模型中也有效，这与前文中所提到的TIGIT的独特特性有关。
全球首个进入临床的TIGIT双抗
针对TIGIT这一炙手可热的潜力靶点，国内自然也有多家布局，但也是主要集中在单抗的开发上。
目前，百济神州、百奥泰、信达、君实等的TIGIT单抗均已进入临床，恒瑞、复宏汉霖、思坦维等多家处于临床前阶段。
然而，在TIGIT双抗的开发上，国内药企也同样不落人后。信达的IBI321早于阿斯利康的AZD2936，是全球首个进入临床的TIGIT双抗。7月25日，信达宣布，完成IBI321在晚期恶性肿瘤中的首例患者给药。
IBI321也是PD-1×TIGIT双抗，由信达和礼来共同开发，初步研究结果已经显示，与两种单抗联合用药相比更加有效，而且使用更加方便。
BMS 15.6亿美元引进TIGIT双抗
TIGIT双抗的开发道路上，阿斯利康也不是唯一的制药巨头。
就在5月18日，另一家制药巨头百时美施贵宝（BMS）宣布，与Agenus达成就其TIGIT双抗AGEN1777全球独家许可协议。Agenus将会获得2亿美元的首付款和最高可达13.6亿美元的里程碑付款，而BMS获得AGEN1777及其相关产品在全球的独家开发和后续商业化权利。
在产品管线中已有BMS-986207这个TIGIT单抗的情况下，BMS仍斥重资引进TIGIT双抗，从一个侧面也可以佐证单一TIGIT阻断的疗效不会太好。
除TIGIT外，AGEN1777的另一个靶点并未公开。专利中联用的是PD-1或CTLA-4抗体，业内推测多为后者，因为Agenus的产品管线中，CTLA-4抗体同样采用了Fc增强型设计。
AGEN1777在PD-1单抗或TIGIT单抗单药治疗无效的肿瘤模型中显示出了显著的潜力，交易时尚处于临床前阶段的晚期。7月6日，Agenus宣布FDA已受理AGEN1777的IND申请，第三季度内将会启动晚期实体瘤1期给药。
疗效？看TIGIT+PD-(L)1联用数据
罗氏的Tiragolumab是首个获得FDA突破性疗法认定的TIGIT单抗，也是进展最前的TIGIT单抗，最有希望成为第一个获批的TIGIT药物。
正在进行中的全球2期临床试验CITYSCAPE研究的中期数据显示，与阿替利珠单抗（靶向PD-L1）单药治疗相比，Tiragolumab与阿替利珠单抗的联合治疗提高了转移性NSCLC患者的疗效，体现为ORR和PFS的改善，在PD-L1高表达的患者中尤其明显。更重要的是，联合治疗并未带来不良事件的增加。
默沙东的Vibostolimab（代号：MK-7684）是进展紧随其后的TIGIT单抗。最近公布的研究结果显示，与帕博利珠单抗（靶向PD-1）的联合治疗在初治或PD-(L)1抑制剂难治性晚期NSCLC中也取得了抗肿瘤活性，且耐受性良好。
结语#
以PD-(L)1抑制剂为代表的ICI彻底改变了癌症的治疗范式，而越来越多的研究已表明，靶点多种免疫检查点的ICIs的联合治疗要比单药治疗更加有效。
作为备受期待的靶点之一，TIGIT单抗和双抗的开发正如火如荼地进行中。相对而言，双抗在提高免疫效应的同时，还能改善给药的便利性。
谁将会是第一个到达胜利彼岸的选手，我们拭目以待。
主要来源：阿斯利康、Compugen、信达、BMS、Agenus、CNKI、PubMed等
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