探索基因的大数据革命

肿瘤是人类发展至今仍未完全攻克的恶性疾病之一，它带给病人无尽的病痛折磨，也带给家庭乃至社会沉重的经济压力。为了攻克肿瘤，无数的科学家和医生投入了巨大的精力去研究肿瘤的发病机制和治疗方案，虽然在血液系统肿瘤中取得了可喜进展，但大部分恶性实体瘤治疗的进展仍旧十分缓慢，肿瘤到底是如何起源和演进，如何逃逸免疫系统的识别，接受治疗后为什么能耐药复发？现有的研究策略是否能回答这些问题？

针对大部分实体瘤的现行诊断体系，主要依赖于对肿瘤样本的显微镜下形态学观察及个别标志物的检测，尽管能确定疾病是否存在，但诊断结果却无法与发病机制和治疗策略紧密结合。以肿瘤所在的器官位置及与正常组织形态学相似性为主要依据的诊断常将发病机制不同的肿瘤误判为同一种疾病，导致诊断结果的人为复杂性，阻碍了病因学研究和临床诊疗的进展。以脑胶质瘤为例，脑胶质瘤是中枢神经系统中最常见的原发性肿瘤，其致死、致残率较高。每一位被诊断出患有脑胶质瘤的患者都行走在死亡线的边缘，尽管有不计其数的高质量论文发表，但治疗效果在过去的几十年中未有实质性的提升。北京师范大学生命科学学院教授樊小龙介绍道：“近年来，关于脑胶质瘤的基础研究已经取得一定进展，但临床疗效仍不能令人满意。在国内外的医疗体系中，恶性胶质瘤的中位生存期均停滞于14个月左右。如何提升胶质瘤的治疗效果，是亟待解决的人群健康问题。”

不畏艰险 勇于创新

樊小龙毕业于上海医科大学，先后在德国、瑞典学习工作20余年。 回国前为瑞典Lund大学副教授、课题组组长及博士生导师，2009年回国后于北京师范大学生命科学院工作，他领导的研究团队，聚焦肿瘤诊疗瓶颈问题，以系统生物学、干细胞生物学和肿瘤遗传学间的交叉和融通为核心基础，开拓大数据分析的新型策略，重点研究胶质瘤和浆细胞瘤的分子分型和基于分子分型的诊疗策略。他的研究理念挑战了领域中沿袭的教条，初期阶段十分艰难，很多人都不认可，但他没有放弃，坚定信念，带领团队经过多年努力，与北京天坛医院等临床单位通力合作，终于获得了累累硕果，原创了胶质瘤的EM/PM分子分型、基因组不稳定性标志物CDC20-M及浆细胞瘤的MCL1-M分子分型，成果已发表于Cell、PNAS（两篇）、Clinical Cancer Research等多个在领域内举足轻重的国际期刊。

樊小龙团队将脑发育机制和系统生物学的基因网络机制应用于胶质瘤基因组大数据的分析，筛选简单而强有力的规则，于全球首次发现了既参与脑发育调控，又受胶质瘤基因组变异调控的EGFR和PDGFRA共表达基因网络，分别命名为EGFR co-expreion module (即EM)和PDGFRA co-expreion module (即PM)。根据EM、PM基因网络在胶质瘤转录组中呈现互斥的表达模式，胶质瘤可以被诊断为高表达EM但同时低表达PM的分子亚型(即EM分子亚型胶质瘤)或高表达PM但同时低表达EM的分子亚型(即PM分子亚型胶质瘤)。EM/PM分子分型突破了形态学诊断的局限性，妥善解决了胶质瘤的临床表型、遗传学变异及转录组特征的异质性问题。无论来自哪个国家的研究团队或何种形态学亚型，EM、PM亚型的临床表型均一致。EM/PM分子分型理念是我国原创科学理念，并获得国家发明专利，有望成为胶质瘤病因学研究、诊断及治疗的框架理论。医学理论研究终究需要应用于临床，樊小龙团队继续攻坚克难，完成了胶质瘤EM/PM分子分型从群体研究到个体化诊断应用的初步转化，建立了检测EM/PM分子亚型的表达谱芯片和数据分析算法，使分子亚型个体化诊断的准确率超过85%，成果发表于Clinical Cancer Research。

基于分子分型的诊断能将胶质瘤诊断为具有不同细胞学及遗传学起源的分子亚型，但是胶质瘤的演进程度也严重影响其凶险程度及对放化疗的敏感程度。针对这一难题，樊小龙团队原创发现了调控细胞增殖和基因组稳定性的CDC20-M。CDC20-M是胶质瘤演进的重要标志物。高表达CDC20-M的胶质瘤携带更多的染色体变异和基因突变，演进快，预后极差。而且，抑制CDC20-M核心成员AURKA的活性，能显著抑制胶质瘤的生长，提示CDC20-M携带潜在治疗靶点。这为胶质瘤及其他肿瘤的治疗提示了新型手段，成果发表于PNAS。

浆细胞瘤作为血液科第二常见肿瘤，常见于60岁以上的老年人群，在凶险程度、治疗应答和发病机理各层次均呈现高度的异质性。樊小龙团队原创了基于MCL1-M的浆细胞瘤分子分型理念。高表达MCL1-M的浆细胞瘤分子亚型较为凶险，能得益于基于万柯的标准化治疗；而低表达MCL1-M的浆细胞瘤分子亚型相对温和，不能得益于基于万柯的标准化治疗。该成果的转化应用，有望避免浆细胞瘤病人的过度治疗，建立针对发病机理的治疗方案，为病人减轻疾苦，为医保节约成本。

樊小龙团队将进一步优化胶质瘤、浆细胞瘤的分子分型诊断，排除经验性诊断，达到个体化分子分型诊断的标准化和人工智能化。同时，在分子分型指导下，阐明肿瘤分子亚型的发病机制，发现各分子亚型特异的治疗策略。团队将拓展大数据分析研究，建立针对其他常见肿瘤的分子分型模式，为肿瘤的精准诊疗提供重要理论参照。

传道授业 教书育人

“学为人师，行为世范”是北京师范大学的校训，这也是为什么樊小龙选择在这里工作的原因。他喜欢做一名教师，作为中国师范学府的荣誉殿堂，北京师范大学为樊小龙提供了宽广的平台。作为一名教师，他严格要求自己，探索教书育人的新方法、新理念，努力将在西方看到、学到的知识和理念传授给年轻一代。他认真研究每一个课题，并精心对待每一个学生，努力整合各种先进教学理念，以培养能解决问题、具有团队精神和奉献精神的学生为核心目标，为国家培养下一代科学家。他以自己的真实行动践行着“师者，传道授业解惑也”的教师准则。他希望通过努力，让更多人加入这一学科的科研中，让学科发扬光大。在繁重的科研任务之余，他还为本科生讲授《免疫学》等课程。力求学生在科学研究的奠定时期有扎实的专业知识，培养学生探索生命科学奥秘的能力。2009年归国后，樊小龙已经辅导20多名研究生，大多数毕业生在相关机构从事重要科研工作。