【综述】儿童垂体腺瘤（下）：病理特征、进展和复发、并发症
《Journal of Clinical Neuroscience》2018 年2月[79(1):91-114]刊载美国Mayo Clinc的Perry A ，Graffeo CS，Marcellino C，等撰写的《儿童垂体腺瘤:病例系列研究，文献综述，和颅底治疗模式Pediatric Pituitary Adenoma: Case Series, Review of the Literature, and a Skull Base Treatment Paradigm.》（ doi: 10.1055/s-0038-1625984.）
儿童垂体腺瘤是一种少见的颅底肿瘤，占儿童颅内肿瘤的3%，占垂体腺瘤的5%。与成人的垂体肿瘤相比，分泌型肿瘤占主导地位，由于患者年龄的原因，疾病发展轨迹有望较长，从而导致自然病史和治疗模式复杂且有争议。
本研究的目的是描述一个大型的、单中心的儿童垂体腺瘤系列研究，并进行广泛的长期随访，并对儿童人群中垂体腺瘤手术后的检查结果进行系统评价。
作者采用1956 - 2016年垂体和鞍区病理的诊断和部位编码，检索医院的病理学和手术报告，形成队列研究。采用PubMed、MEDLINE、Embase和Google Scholar等检索1970年以来的英文文献。
作者共找到39例经手术治疗的儿童垂体腺瘤，其中，15例为泌乳素瘤，14例为促肾上腺皮质激素细胞腺瘤，7例为生长激素腺瘤，4例为无功能性腺瘤。所有患者均接受经蝶窦切除术(TSR)作为初始手术治疗。手术治愈18例(46%);21例复发/持续性疾病，其中10例重复手术，14例放疗，11例辅助药物治疗，3例双侧肾上腺切除术。在最后一次随访中(中位数87个月，范围3-581个月)，有9例仍有复发/持续性疾病(23%)。
37篇发表的报告小儿垂体腺瘤手术系列研究的文献被纳入，包括1284例患者。分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)肿瘤的最常见(占43%)，其次是分泌催乳素(PRL)的肿瘤(占37%)，分泌生长激素(GH)腺瘤(占12%)，和无功能性腺瘤(占7%)。65%的患者接受手术治疗。并发症包括垂体功能不足(23%)、永久性视力障碍(6%)、慢性尿崩症(DI)(3%)和术后脑脊液（CSF）漏(4%)。平均随访63个月(范围0-240个月)，最后随访时复发/持续疾病占18%。
儿童垂体腺瘤是多样化的，具有挑战性的肿瘤，复杂性远远超出那些在日常医疗中所遇到的成年的垂体疾病,包括微妙的决策制定、技术要求的手术环境、高复发倾向、在儿科人群众垂体机能减退对生育能力和生长发育潜力的潜在的严重后果。最佳的治疗需要高度的个体化，患者最有可能从经验丰富的综合的多学科医疗中受益。
重点回顾病理特征
垂体肿瘤的病理分类广泛，基于包括激素、细胞类型和超微结构形态在内的综合特征，2004年WHO (世界卫生组织)指南中总共列出18种腺瘤亚型。每个腺瘤亚型都有可预测的行为学生物模式，受到复发能力、总体预后和治疗反应的影响。尽管这些模式来自于成年人群，儿童的主要的病理是并行的，颗粒型PRL细胞腺瘤，致密颗粒型生长激素细胞腺瘤，致密颗粒型促肾上腺皮质激素腺瘤包括分别占所有垂体肿瘤的27.0%、7.1%和9.6%，，因此占绝大多数的为分泌型腺瘤。糖皮质激素型肿瘤表现为弥漫性腺瘤细胞，失乏典型的网状嵌套（typical reticulated nesting）和弥散的ACTH染色阳性 (►图。3 A- V)。
观察到两种有趣的病理亚型，在作者的病人中比例很高:Crooke细胞腺瘤和非典型腺瘤。在分泌ACTH肿瘤中，病理上核周细胞角蛋白的积累受到正常腺细胞的抑制，是一种常见的临床不重要的特点称为Crooke玻璃样变。然而，当在腺瘤细胞内观察到这些变化时，可以做出Crooke细胞腺瘤的诊断，具有难治性(aggressive),但属于良性的变异，有60%的复发风险和24%多次复发的机会。特征性病理特点包括微弱的核周ACTH染色，相应的较强的CAM5.2染色(►图3 D-fF)。在4例确诊的Crooke细胞腺瘤患者中， 2例首选经蝶手术切除（TSR）治愈，1例两次复发需要再次经蝶手术切除（TSR）和在达到生化治愈之前，质子束放射治疗（PBRT）。最后一例患者尽管接受多种治疗方式，包括外放射治疗（EBRT），反复经蝶手术切除（TSRs），以及开颅手术，仍然有严重的症状，可能突出显示这些肿瘤非常具有难治性，尤其是在易于复发（recurrence-prone）的儿科患者。
非典型垂体腺瘤是指存在有丝分裂，Ki-67指数> 3%，核的p53染色呈现核多型性现象(►图. 3G)。成人的研究系列中有约为3%-15% 的发病率，与之相比，垂体癌患病率罕见 。为0.2%，未明确确立特定非典型特征和疾病表型之间的相关性。在作者的研究系列中，作者遇到5例非典型腺瘤(13%):均为复合性的病史需要多模态的治疗方式，且只有一例最终治愈。概括起来缺乏可靠的临床行为的病理预测因子，作者推荐对所有不典型病变应密切随访，及时、积极地治疗任何复发。
图3促肾上腺皮质激素细胞肿瘤的组织病理学显微照片显示，典型特征包括弥漫性腺瘤细胞(A，H&E, 200X)，典型网状嵌套缺失(B，网状蛋白，200X)， ACTH免疫组化染色弥漫性阳性(C, ACTH，200 x)。Crooke细胞腺瘤，特征为核周CAM5.2染色呈强阳性(D、E, CAM5.2, 400X)， 相应核周ACTH阳性率的晕圈(F, ACTH, 400X)。不典型垂体腺瘤，表现为高倍视野下两个有丝分裂（箭头）(G, H&E, 400X)。ACTH、促肾上腺皮质激素;H&E，苏木精和伊红。
进展或复发的治疗处理
令人鼓舞的是，相当一部分儿童垂体腺瘤在初次切除后效果很好，根据作者的系列研究和文献综述记录外科手术的治愈率分别为46%和65%。尽管如此,复发或者持续性疾病是一种常见的，潜在的病态，而且在儿科患者经常会成倍的出现治疗上的挑战。
二线治疗的最佳选择是非常依赖于复发的特点及患者。在患者有解剖上可达到的病变，通常可重复手术，特别是初次切除后有一段时间病情明显缓解。观察到在作者的患者中有14%第二次手术后治疗成功，而在之前的系列中有57%成人分泌型肿瘤二次手术后治疗成功。然而，许多患者由于累及海绵窦，重复手术失败，且大部分有复发或疾病进展，这就需要考虑其他治疗方式。
如果重复手术失败或未被提供，经常会尝试药物治疗；然而，患有泌乳素瘤的患者和许多有分泌GH的病变的患者术前药物治疗都失败了，不太可能达到持久的症状或生化疾病控制。另外,复发提示更难治的疾病的表型，建议治疗以最终治愈为目标。一个特定的例外是为青春期前或青春期周围的没有严重的症状的儿童，可能会推荐折中（temporize）服用药物以延迟放治疗——尤其是使用卡麦角林或者奥曲肽初治（naive）时。联合治疗可能也是有效的，例如添加卡麦角林或GH受体激动剂培维索孟(pegvisomant) 联合奥曲肽（octreotide）在控制成人复发的分泌GH腺瘤方面具有协同作用。值得注意的是，如果可能额话，所有抗肿瘤药物，应该在放疗前停止用药，因为多巴胺和生长抑素拮抗剂对肿瘤细胞有放射保护作用。
在成人，未手术的垂体瘤复发对辐射照射有效应，尤其是立体定向放射外科（SRS），非常有利。之前的系列研究报道97%的无分泌的肿瘤和45 - 93%的分泌型腺瘤治疗成功,Pollock评估至少60%的复发性分泌型肿瘤达到持久生化治愈的总成功率。垂体功能低下是最常见的并发症，有10-12%的成年人需要在立体定向放射外科治疗后长期补充激素。
关于儿童垂体放疗的资料比较有限，因不常使用放射治疗；作者的文献综述表明，报道中只有16%的复发性或持续性疾病的儿童接受不同形式的辐射照射。这反映出对会带来明显垂体功能低下的风险，以及更普遍的(但仍然罕见)良性病变的年轻人群中的放射性并发症普遍持不情愿的态度。特别是已有报道在多达86-100%的接受术后放疗的儿科患者出现生长激素缺乏症，很少的报道描述辐射照射后症状性全范围的垂体前叶激素缺乏症。虽然大多数患者可以通过补充激素处理，大多数患者不能达到父母身高中值的靶身高（ mid-parental target height）。 尽管有如此并发症，作者自己的结果和那些有明确的报告儿科分泌性疾病的结果的研究已显示出令人信服的疗效，对于所有复发模式和肿瘤亚型具有64 - 100%的局部控制率。
目前还没有对使用外放射治疗（EBRT）和立体定向放射外科（SRS）儿科垂体腺瘤进行比较得研究。1986年，Thoren等报道了一个具有里程碑意义的应用立体定向放射外科（SRS）作为儿科库欣病的首选治疗方法；治疗了8例患者，其中7例治愈，一例因为持续性的疾病，行双侧肾上腺切除术（BAX），所有8例都需长期补充垂体激素。在作者的研究系列中，14例患者中例复发中(36%)接受放射治疗后失败;然而，当以治疗方式分层时，10例接受立体定向放射外科（SRS）治疗的患者中7 例(70%)和1例(100%)接受质子束放射治疗（PBRT）的患者最终治愈，相比4例接受外放射治疗（EBRT）的患者中只有1例(25%)治愈。基于作者现有的数据资料和作者的临床经验，对于肿瘤边缘离开视交叉的距离≧3mm且治疗体积<3 cm3，作者推荐症状复发的药物治疗耐药的患者接受立体定向放射外科（SRS）而非外放射治疗（EBRT）。从外照射放疗（EBRT）后放射性肿瘤进展和显著增加的认知能力的长期风险，以及立体定向放射外科治疗后内分泌症状会快速缓解，成年人和小儿放射治疗恶性疾病的资料外推，进一步增强了这种倾向。
毗邻视神经的大肿瘤仍可使用立体定向放射外科（SRS）治疗和谨慎的剂量计划保持视神经最大点剂量<10 - 12Gy；然而,这会降低产生激素的肿瘤达到生化治愈的机会，因为这些通常需要至少20Gy的边缘剂量。或者，一些中心建议采取分割立体定向放射外科治疗（SRS）、调强放射治疗（IMRT）或外放射治疗（EBRT），有不同程度的证据支持。对于儿童垂体腺瘤使用质子束放射治疗（PBRT）的经验仍相当有限。然而，初步的成人系列报道，只有30%的患者在放射后出现垂体功能低下，而局部控制率与立体定向放射外科（SRS）治疗有可比性，表明随着普及度提高和成本下降，可能会成为一个重要的替代性治疗。按广义上的临床现象，接受放疗的患者建议停止任何垂体抑制的药物治疗2 - 4周，促进肿瘤细胞分裂，从而增加放射敏感性。
尽管ACTH分泌腺瘤通常对放射治疗敏感，严重的库欣病有可能会造成无法治疗和耐受治疗。双侧肾上腺切除术（BAX）为症状性皮质醇增多症提供了持久的纠正和以前被认为对儿童是一种比放射治疗更好的选择。然而，这种治疗需要终生服用激素补充，和双侧肾上腺切除术（BAX）会造成腺瘤细胞负反馈减少可导致快速和危险的腺瘤生长被称为Nelson-Salassa综合征，而该综合征被认为在年轻病人中更普遍，更具难治性。相应地，对大多数儿科患者建议在双侧肾上腺切除术（BAX）前进行放射治疗，保留双侧肾上腺切除术（BAX）针对重复手术失败和放射治疗均失败的患者。如果需要双侧肾上腺切除术（BAX）快速纠正严重的皮质醇增多症、可同时提供预防性立体定向放射外科治疗，已被证明可以显著降低成人患Nelson-Salassa综合征的风险。然而,考虑到作者之前发现Nelson-Salassa中的一小部分患者经历一种无痛的自然史，对于放射治疗初治的儿童，等待肿瘤生长再行双侧肾上腺切除术（BAX）术作者首选的治疗方法
少见的，非典型垂体腺瘤，垂体癌，或Nelson-Salassa综合征的实例可能多模态治疗都难以治疗，就像作者的两例病人。垂体疾病的化疗药物的试验已被广泛应用，但令人失望，然而，这代表着一种可能的最后一道防线。替莫唑胺，耐受性好的脱氧核糖核酸(DNA)烷基化药物被广泛应用在胶质瘤的治疗中，已显示出较好的疗效，之前的化疗方案，具有全面的临床或放射线反应率为60%-69%。 作为难治性垂体腺瘤的二线治疗、联合用药或替代性用药，新的靶向治疗方法也在积极研究，包括抗血管内皮生长因子的(anti-VEGF)单克隆抗体，贝伐珠单抗，哺乳动物雷帕霉素(mTOR)靶蛋白抑制剂，依莫维司（everolimus）和表皮生长因子受体(EGFR)2抑制剂拉帕替尼（lapatinib）。目前，即使是在成年人中，数据非常有限，而且对儿童试验任何化疗演算的风险收益比决定于个性化的基础上——尽管在这点上，在自然病程中，除了儿科医疗风险上升，病人通常都会变老。
主要并发症及其处理
垂体腺瘤治疗后尽管记录到大量的并发症，多为罕见发生的病例，大部分明显的治疗后遗症包括垂体功能低下，尿崩症和脑脊液漏。如上所述，垂体前叶激素的症状性缺乏症是手术和放射治疗两者最常见的并发症，如本组研究中所见，手术后25%的患者和放疗后10%的患者，随访期延长后可有高达三分之二的复杂的患者需要慢性药物补充替代治疗。生长激素（GH）缺乏症是最常见的，就总体生长，以及青春期的开始和持续时间而言，对儿童的生长发育潜力有重大影响。甲状腺和促肾上腺皮质激素缺乏症的发生率较低，但补充治疗并不复杂，和很少出现患病；没有全垂体机能低下时，促性腺激素缺乏症是罕见的，但可能需要治疗继发性不孕症。女性泌乳素瘤患者保持正常的促性腺激素功能，使用溴隐亭诱导生化缓解一般来说是足以促进正常受精；然而，对患有难治性疾病的妇女的怀孕和产科的护理可能是复杂的，可能需要有经验的生殖内分泌专家。
尽管尿崩症通常是短暂的，但它仍然有可能因为病情严重反复成为治疗方面主要的挑战和潜在的危及生命（most serious iterations）。垂体大腺瘤（Macroadenomas）,属于侵袭性或难治性病变，患者表现为处于基线的亚临床钠紊乱（subclinical sodium derangements at baseline）时尤其处于高风险，但在所有患者中，如果术后尿量增多（postoperative urine output is brisk），应将尿崩症的怀疑指数升高。儿童复苏的目标因年龄和体重而异，但是核心治疗原则包括早期给药
口服或皮下注射醋酸去氨加压素(DDAVP)，用（0.45%）二分之一当量的生理盐水（urine replacement with half-normal saline）替换尿液和行系列血清钠的检查（serial serumsodium checks）。大多数病人数小时到数天就能康复；然而,有些患者会经历多相性的多尿症和抗利尿分泌的周期，3%的患者会进展为稳定的正常血容量疾病（euvolemic disease），需要长期服用去氨加压素(DDAVP)。
术后脑脊液漏约占儿童经蝶手术切除病例的3%- 8%，有报道在一些病例系列研究中会高达20%，相关显著的危险因素包括肿瘤向鞍上伸展、术中脑脊液漏或之前经手术、放疗或多巴胺能激动剂治疗过的。成年人的综合管理策略具有可比性，例外的是10至13岁以下的儿童可能没有足够的组织来支持带血管蒂的鼻中隔黏膜瓣（a vascularized nasoseptal flap）。同样的,虽然腰穿引流（lumbar drainagemay）可以被尝试作为一线干预-可与乙酰唑胺（acetazolamide）联合使用-但其过程中儿童可能需要镇静，而引流管本身因疏忽而更容易被移除。相应地,通过探查和修补可以更好地管理大多数的脑脊液漏。单纯缺损可以用腹部脂肪移植充分治疗;然而，已经接受过放疗辐射或多次手术的患者的较大的瘘管或脑脊液漏普遍推荐用鼻中隔黏膜瓣或类似的自体移植多层修补更有可能成功。
结论
儿童垂体腺瘤是一种具有多样性和显著挑战性的肿瘤家族;理想的治疗中有许多潜在的复杂性因素，包括解剖上的限制性，分泌性疾病占优势，以及这些儿童对治疗和疾病的合并疾病的潜在的更强的脆弱性。更复杂的是，这种对主要的、改变生活的内分泌功能障碍的脆弱性，如不孕症或者增长停滞，可能会造成自身的对治疗模式和疾病自然史的混乱影响。例如，许多研究得出的结论是，儿童有较高的腺瘤复发风险，但目前尚不清楚这是否归因于真实的疾病难治性表型上的差异或一种更为精细保守的治疗模式和几乎不可能回顾性地认识的反映。
尽管如此，根据现有数据，作者观察到大多数患者对手术反应良好，经历一个快速和简单的恢复；然而,复发或持续性的疾病似乎在儿童中比在成人中更为常见，也可能更难治疗和出现系列额复发需要多模式态的治疗。最终，医疗计划必须是适合患者个体及肿瘤的；然而,作者概括首要策略和标准实践整合成一个可以适应特定情况的治疗方法(►图4)。
图4儿童垂体腺瘤治疗流程。
ACTH、促肾上腺皮质激素；BAX，双侧肾上腺切除术；CRH, 促肾上腺皮质激素释放激素；EBRT，外放射治疗；HDDS，高剂量地塞米松抑制试验；IPSS，岩下窦取样；MRI，磁共振成像；PBRT，质子束放射治疗；SRS,立体定向放射外科治疗；TSR,经蝶手术切除。
一般来说，泌乳素瘤应试用卡麦角林治疗，而其他的腺瘤和泌乳素瘤药物治疗无效或者出现明显的神经症状时需提供手术。在解剖上可手术的部位的复发性或持续性的肿瘤重应复手术。这些复发的但不愿接受手术的患者可以成功地使用药物治疗延缓——特别是对青春期前症状轻微的患者——但大多数患者最终会需放射要辐射，通常通过单次分割的立体定向放射外科（SRS）治疗。严重的库欣病可能最终导致需要双侧肾上腺切除术（BAX），极具侵袭难治性的垂体腺瘤和垂体癌潜在需要化疗的药物治疗，但需要提醒这些高度复杂患者将不可避免地需要最为个体化适合的药物疗，而且可能不适合治疗计划。概括起来,研究队列和文献综述为作者提供了针对这个具有挑战性的疾病的视角，但也许最重要的是，他们强调需要更好的循证证据和发展合适的结构能将高度可变的疾病转化为合理的、个性化的病人医疗。