日本免疫疗法-自体免疫细胞治疗迎战卵巢癌

　　卵巢癌是常见的妇科癌症之一，是对妇女健康的一大威胁。卵巢癌在早期通常是没有明显症状，大约7成患者发现时，病情已经进展到晚期。据统计，卵巢癌发生的平均年龄约为56岁，如果复发，平均经过4年的治疗时间，就会面临死亡，而末期卵巢癌的5年生存率只有17%。

　　卵巢癌治疗的现况与瓶颈

　　上皮性卵巢癌的标准治疗方式，是对患者进行手术，包含全子宫切除、双侧卵巢输卵管切除、双侧骨盆淋巴结切除、主动脉旁淋巴结切除、网膜切除、盲肠切除、多处腹膜切片或移除腹内可见转移结节，目的是将肿瘤清除乾净，之后再结合紫杉醇和铂金类的化学药物注射治疗。

　　如果第1线药物治疗无效或出现复发、转移，则可考虑使用第2线的化疗药物，例如Topotecan、Gemcitabine、Pegylated Liposomal Doxorubicin(PLD)。这些药物有不同的毒性，再加上药物毒性会累积，所以必须依照患者的药物反应、血液毒性、肾毒性、肝臟毒性及神经毒性做调整，甚至可能因为化疗药物毒性产生的副作用而停止化疗。如果经歷两种不同的第2线化疗药物治疗，患者的临床反应皆不理想，则应考虑给予支持性照护。

　　晚期卵巢癌患者面临的困境

　　当卵巢癌进展到了第4期，患者多有弥漫性的腹腔与多重器官转移甚或是严重的淋巴血管侵犯，这时已无法进行癌症的减积手术，化疗药物成为消除肿瘤的希望，但因癌症干细胞有再生与强烈的抗化学药物特质，因此患者容易对铂金类化疗药物产生抗药性。此外，一部分病人在施打紫杉醇和铂金类的化疗药物后并无良好反应，加上药物累积的毒性，致使疗效不彰，这是目前治疗第4期卵巢癌患者的困境。

　　多项研究证据显示，卵巢癌是一种可被宿主免疫系统识别的免疫原性肿瘤，可表达瘤内存在有肿瘤浸润的淋巴细胞，而有无肿瘤浸润淋巴细胞与患者的存活率有高度密切的相关性。因此，细胞治疗对第4期高度转移、淋巴细胞浸润与血管侵犯的患者可能会有助益。

　　免疫细胞治疗可提高存活率

　　另有研究显示，卵巢癌患者可从免疫疗法中受益，然而经标准化学药物治疗后出现抗性或无效的卵巢癌，以及第4期卵巢癌，使用抑制免疫检查点蛋白PD-1或其配体(PDL1)的抗体来治疗，平均反应率为10-15%，病情达到稳定控制者不到一半。

　　根据Mots等人于2014年的研究，卵巢免疫治疗的重要障碍是因肿瘤会释放许多细胞激素，导致肿瘤特异性T淋巴球无法找到癌细胞去攻击，例如血管内皮生长因子A(VEGFA)与肿瘤内的血管内皮建立屏障，进而阻止T淋巴球找到癌细胞，或是肿瘤分泌的细胞激素活化了T调节细胞和分泌多种免疫抑制介质。

　　在这种情况下，为了增加T淋巴球的敏感度，可以透过树突细胞疫苗来诱导。将树突细胞疫苗单独使用，或与Bevacizumab合用，或与Bevacizumab及Cyclophosphamide合用，用于治疗第1期至第3期经标准化学治疗后有抗性或无效的卵巢癌，以及第4期卵巢癌，直到疾病进展或是疫苗失效为止。结果发现，打入的树突细胞疫苗没有很明显的副作用，且可诱发T淋巴球产生新的接受器来结合特异抗原。如果疫苗有效，2年存活率是百分之百;如果疫苗无效，存活率为25%以下。另外，当并用树突细胞疫苗与Bevacizumab及Cyclophosphamide时，更能促使树突细胞疫苗产生反应，2年存活率也更高(78%)。

　　上述研究都证明这种组合是可行的、安全的，不但耐受性良好，所引起的抗肿瘤免疫还可提高生存率。现在也有越来越多的自体树突细胞疫苗合并化学治疗、自体树突细胞疫苗合并T细胞治疗、以及单纯的自体树突细胞疫苗临床试验，正在进行中或已完成试验。

　　为了带给第4期卵巢癌患者更多活下去的机会，我们期待能以现行的治疗方法合并树突细胞治疗，有效帮助患者控制病程、改善生活品质及增加平均余命。