一、疾病概述

先天性肾上腺皮质发育不良( adrenal hypoplasia congenita，AHC)又称先天性肾上腺皮质功能减退症，是一大组由各种遗传病因所致的糖皮质激素产生不足、伴或不伴盐皮质激素不足的病变。该病临床表现存在个体差异，病因不同，发病年龄和病情的严重程度也都有所不同。该病大多为慢性过程，但随时可能发生肾上腺危象，从而导致生命危险^[^1]。儿童原发性肾上腺皮质功能减退的类型和成人有着本质不同；基因异常是更为常见的病因。最常见原因为先天性肾上腺增生，其他基因异常因素占6%，自身免性因素仅占13%。

肾上腺皮质占肾上腺总体积的80%～90%，分为球状带、束状带和网状带。球状带合成和分泌醛缩酶(ALD)，属于肾素一血管紧张素一醛固酮(RAA)系统，主要参与血压和体内水盐代谢的调节；束状带主要合成和分泌皮质醇，属于促肾上腺皮质释放激素( CRH) -促肾上腺皮质激素(ACTH) -皮质醇 (cortisol)轴(HPA轴)，主要参与应激反应、物质代谢和免疫功能的调节；网状带主要合成和分泌类固醇类性激素（如雄烯二酮，去氢异雄酮、孕酮和雌二醇等），可能与协调精皮质激素和性激素的合成有关。

近年，分子诊断技术的进展拓展了对先天性肾上腺皮质发育不良(AHC)的认识^[2]。DAX1和SFl作为共调控因子，在肾上腺发育过程中发挥极为重要作用。DAX1基因突变可引起先天性肾上腺发育不良(AHC)的发生。DAX -1在涉及类固醇等激素合成的器官内广泛表达。DAX-1是转录因子抑制物，属非典型核受体超家族的孤儿受体成员，由NROB1基因编码。NROB1基因突变或缺失引起X-性联连锁遗传的先天性肾上腺发育不良(AHC OMIM# 300200)。NROB1位于Xp21，该区域内还含有编码甘油磷酸激酶，DMD肌病(Duchenne muscular dystrophy)以及白细胞介素l（ILIRAPL1）的基因，当Xp21区域碱基缺失涉及这些基因时将表现为NROBl缺陷与相关基因缺陷并存的Xp21基因连锁缺陷综合征^[3,^4]。DAX -1作为转录因子参与肾上腺发育及其类固醇合成和下丘脑一垂体一性腺轴(HPGA)功能的调控，DAX -1对肾上腺的发育诱导和HPGA功能调控是一个复杂的网络性调控过程。SF1基因突变在原发性肾上腺皮质功能减退患者中较为罕见，而多为46，XY性发育降碍患者。其临床表型较为广泛：患者可存在条索状性腺及苗氏管结构，或新生儿期表现为外生殖器畸形，或睾丸于腹股沟内，或伴阴茎阴囊性尿道下裂。因此，与肾上腺相比，人类性腺组织似乎对SF1基因功能缺失更为敏感。目前报道的SF1基因突变累及肾上腺的患者均伴有46，XY性反转，具女性外表和苗氏管结构；其余SF1基因突变均仅为性发育障碍表现，并未累及肾上腺。STAR基因编码类固醇急性调控蛋白 (steroid acute regulatory protein，STAR)，介导胆固醇从线粒体外膜向线粒体内膜的转运，参与类固醇激素的合成。STAR基因突变将导致先天性类脂质性肾上腺增生症(congenital lipoid adrenal hyperplasia，CLAH)，患者主要表现为不同程度的肾上腺皮质功能低下及男性性发育异常，呈常染色体隐性遗传^[⁵^,^6]。

二、临床特征

AHC患儿主要以呕吐、腹痛、食欲缺乏、体重不增、循环衰竭就诊。主要临床表现多数兼有糖皮质激素及盐皮质激素分泌不足所致综合征。发病隐匿，如逐渐加重的全身不适、无精打采、乏力、倦怠等，因此诊断较难。NROB1突变典型的表现是婴儿早期发生肾上腺功能不全的失盐危象。至青春期，大多患者呈现低促性腺激素性性腺功能低下。

1、皮质醇缺乏症

消化系统：食欲缺乏，嗜咸食，体重减轻，消化不良。

精神神经系统：乏力、易疲劳、表情淡漠、嗜睡。心血管系统：血压降低，常有头昏、眼花或直立性昏厥。内分泌、代谢障碍：可发生空腹低血糖症。因反馈性的ACTH分泌增多，出现皮肤、黏膜色素沉着，是阿迪森病特征性的表现。色素为棕褐色，有光泽，不高出皮面，分布于全身，但以暴露部位殁易摩擦的部位更明显，如脸部、手部、掌纹、乳晕、甲床、足背、瘢痕和束腰带的部位；在色素沉着的皮肤常常间有白斑点。牙龈、舌表面和颊黏膜也常常有明显的色素沉着。阴毛、腋毛脱落，女性常闭经。男性有性功能减退。对感染、外伤等各种应激能力减弱。在发生这些情况时，易出现肾上腺危象。

2、醛固酮缺乏

食欲缺乏、无力、低血压、慢性失水和虚弱、消瘦最常见。因严重负钠平衡导致低钠血症。食欲缺乏、体重减轻、头晕和直立性低血压等。

3、急性肾上腺皮质危像

为此病急骤加重的表现，常发生于感染、创伤、手术、分娩、过度劳累、大量出汗，或突然中断治疗等应激情况。

大多患者有发热，体温可达40℃以上；严重低血压，甚至休克，伴有心动过速，四肢厥冷、发绀和虚脱；患者极度虚弱无力，萎靡、淡漠和嗜睡；也可表现烦躁不安和谵妄惊厥，甚至昏迷；消化道症状突出，表现为恶心、呕吐和腹痛、腹泻；腹痛常伴有深压痛和反跳痛而被误诊为急腹症，但常常缺乏特异性定位体征；肾上腺出血患者还可有腹胁肋部和胸背部疼痛，血红蛋白的快速下降。

三、诊断

NROBI突变所致的典型临床表现是婴儿和儿童期肾上腺皮质功能低减和青春期的性腺发育不良。DAX -1缺陷所致的表型复杂各异，包括肾上腺功能减低程度、发病年龄及伴发性发宵不良程度不一。典型的临床表现及血尿常规和生化测定可为本病的诊断提供线索，但确诊依赖皮质醇与ACTH的实验室检查值。

(1)特征性皮肤色素沉着，全身虚弱，头晕，食欲缺乏，消瘦，低血压，直立性晕厥，心脏缩小，女性腋毛和阴毛稀少或脱落。

(2)低血钠、高血钾、低血糖、葡萄糖耐量试验呈低平曲线。

(3)血浆ACTH明显增高；原发性肾上腺皮质功能减退症中血浆ACTH显著升高，总皮质醇在正常范围，血浆ACTH≥100 pg/mL。

(4) 血浆皮质醇及24 h尿游离皮质醇降低：一般认为血浆总皮质醇基础值≤82. 77 nmol/L(3 Vg/dl)可确诊为肾上腺皮质减退症，≥551.8 nmol/L(20 vg/dl)可排除本症。24 h尿游离皮质醇可避免血皮质醇的昼夜节律及上下波动，更能反映肾上腺皮质功能的实际情况；ACTH刺激试验血清皮质醇上升<9 µg/dl被认为是肾上腺皮质功能不全。有学者将儿童肾上腺皮质功能不全的定义为：促肾上腺皮质激素(ACTH)兴奋试验后，皮质醇含量增加部分<248. 81 nmol/L(9 µg/dl)；相对性肾上腺皮质功能不全的定义为：皮质醇基线水平>551.8 nmol/L(20 µg/dl)；绝对性肾上腺皮质功能不全的定义为：皮质醇基线水平<551.8 nmol/L(20 µg/dl)。

(5)肾上腺CT可发现相应病变。

四、鉴别诊断

1、先天性肾上腺皮质增生症（CAH）

该病90%以上为21羟化酶缺乏，与CYP2IA2基因突变有关。消化道症状、皮肤色素沉着是CAH和AHC共同具有的临床表现，但CAH患儿的17 - OHP、P、T、Ez是增高的，FSH、LH正常；而AHC患儿的这6项指标均是降低的，两者具有明显的差异．可作为这两种疾病的简单丽可靠的鉴别诊断指标。CAH的影像学特点为肾上腺体积增大、骨龄提前，而AHC多表现为肾上腺体积变小、骨龄落后，也可以作为两者的鉴别诊断指标之一。基因检测是重要的鉴别CAH和AHC的手段。

2、肾上腺脑白质营养不良

X-连锁隐性遗传性，男性发病率为1/20 000，主要是由于ABCDl( ATP - bindingcassette，

subfamilyD，memberl)基因突变所致。基因突变导致正常的长链脂肪酸不能进入过氧化物酶体进行 β-氧化和降解。长链脂肪酸在受累及的器官（中枢神经系统和肾上腺皮质等）堆积是病变的原因。临床表现为脑白质脱髓鞘引起的神经损伤和原发性肾上腺皮质功能减退症的症状，多出现在婴幼儿期。肾上腺脑白质营养不良主要表现为两种形式：病变在脑白质（50%病例，儿童早期发病，进展迅速）和肾上腺脊髓神经病变（35%病例，成人早期发病，进展缓慢），后一种脱髓鞘病变仅发生于脊髓神经和外周神经^[7,8]。肾上腺皮质功能减退症可以为首发表现，测定血中长链脂肪酸浓度有助于诊断。

3、继发性肾上腺皮质功能递减症

常由于垂体和（或）下丘脑的各种疾病（包括肿瘤、炎症、出血等），引起下丘脑CRH和（或）垂体ACTH的分泌减少，导致肾上腺皮质激素继发性分泌不足。可以发生茌全垂体功能低下，单一ACTH产生缺乏和接受皮质类固醇治疗的患者在中断皮质类固醇治疗后，全垂体功能减退，最多见于席汉综合征妇女；但亦可发生在继发于嫌色细胞瘤、颅咽管瘤和各种各样肿瘤、肉芽肿，罕见有外伤感染导致垂组织破坏等。

五、治疗

测定血清皮质醇和ACTH的浓度既可以明确肾上腺皮质功能减退症的诊断，还可以明确病因。肾上腺皮质功能减退症的患者应该予以氢化可的松替代治疗（如果没有氢化可的松，可以用醋酸可的松代替），它是糖皮质激素替代治疗中最符合生理学特点的治疗模式。推荐剂量为每日10～12 mg/mz；可以分2～3次／日给药，早晨给予日总量的1/2—2/3。为避免钠盐流失、血容量缩减及高钾血症出现，有必要给予原发性肾上腺皮质功能减退症患者盐皮质激素替代治疗。通常每日清晨口服氟氢可的松0.05～0. 20 mg。根据血压水平、血钠、血钾、血清肾素活性的浓度调整氟氢可的松的剂量。夏季，氟氢可的松剂量适当增加，尤其是患者暴露在高于29℃的高温^[9]。

肾上腺危象是危及生命的紧急状态，经常发生在标准替代治疗的肾上腺皮质功能减退症患者，需要及时处理：肾上腺危象初始治疗包括纠正低血压、电解质紊乱和皮质醇缺乏的状态。肾上腺危象的治疗：补充糖、盐皮质激素：当临床高度怀疑急性肾上腺皮质危象时，在取血标本送检ACTH和皮质醇后立即开始治疗。②补充激素：静脉注射氢化可的松多数患者病情24 h内获得控制，在第4～5天后减至维持量。根据年龄和体表面积调整剂量。③纠正脱水和电解质紊乱补液量应根据脱水程度、患者的年龄和心脏情况而定。注意观察电解质和血气分析情况。必要时补充钾盐和碳酸氢钠。应同时注意预防和纠正低血糖。④消除诱因和支持疗法：积极控制感染及其他诱因。必要时给予支持疗法。

六、典型病例

患儿，男，现14岁，曾因“生后40余天发现皮肤发黑、呕吐、生长发育落后”就诊，确诊为“肾上腺皮质功能不全”，开始服用氢化可的松至今。自幼多次因“呕吐、反应差”入院，出院后予门诊随访激素用量及促肾上腺皮质激素(ACTH)、皮质醇等指标变化。2013年3月至今，患儿先后3次因“肾上腺危象”入院治疗：2015年10月，患儿因“乏力、恶心欲吐近3周，乏力症状加重近1同”就诊。患儿无发热，无头晕头痛，无咳嗽及咳痰，无多饮多尿，无腹痛腹泻，无视物模糊。饮食偏差。足月剖官产，出生时体重为3600g。患儿父母均体健，非近亲婚配，家族中无类似情况。体格检查：血压110/79 mmHg，身高155cm,体重44.3 kg，全身皮肤可见明显色素沉着，无阴毛和腋毛，外生殖器呈幼稚型，Tanner分期G1PH1：心率100次／分，心律齐，心音有力。双肺呼吸音清，全腹软，未及包块，神经系统未见异常。

实验室室硷查：血电解质：钠129.6 mmol/L(137～145 mmol/L)，钾5.97 mmol/L(3. 5～5.1 mmoUL)，氯95mmol/L(98～107 mmol/L)；补充糖皮质激素及对症治疗后钠134.4 mmol/L，钾4.38 mmol/L。24h尿钠280.O mmol/24 h(40～225 mmol/24 h)，尿钾18 mmol/24 h(25～125 mmol/24 h)，尿17 -酮类固醇正常，尿17 -羟皮质类固醇18 mg/24 h(3～10 mg/24 h)。肾上腺皮质功能检查：血皮质醇水平降低ACTH升高。性激素检查：基础睾酮<0. 10 ng/mL(O. 28～11.1 ng/mL)．双氢睾酮10. 36 pg/ml，人绒毛摸促性腺激素(HCG)激发后，睾酮2.80 ng/mL，双氢睾酮51.3 pg/mL。黄体生成素释放激素（LHRH)激发试验提示促性腺激素分泌不足。

1、影像学检测

双侧肾上腺CT扫描：双侧肾上腺较小，右侧外支及内支发育偏小，左侧仅见少许内支。双侧囊B超检查：右侧睾丸25 mm×10 mm×16 mm，左侧睾丸23 mm×11 mm×15 mm，双侧睾丸形态正常，包膜光滑，未见占位病变，体积偏小（<3 mL;处于未发育状态）。左手正位X线片检查：提示骨龄约10岁左右，明显落后。垂体MRI扫描：无殊。二代基因检测证实：该患者存在NROB1基因的碱基缺失突变（c- 543deIA，p．Gly183Valfs' 81;半合子，X染色体）及STAR基因的杂合无义突变（C>T．p．Gln258’）。经Sanger测序证实患者母亲为NROBl c．543deIA，p．Gly183Valfs。81杂合变异．患者父亲为STAR c．772C>T，p．Gln258’杂合变异。

2、病例小结

该患者有典型的肾上腺皮质功能不全症状，表现为皮肤黏膜色素沉着，乏力、恶心、欲吐，血钠低、血钾高、血皮质醇低、ACTH显著升高，患者进入青春期后无第二性征出现，血睾酮、促黄体生成素均低于正常参考值，临床诊断为先天性肾上腺发育不良、低促性腺激素性腺发育不良。基因测序结果支持上述诊断。

治疗及随访：该患者予醋酸氢化可的松、9α氟氢可的松维持治疗定期随访肾上腺皮质功能和甲状腺功能；患儿自2015年10月出院至今近11个月，无乏力、恶心、呕吐等不适，亦无因感染等其他疾病就诊

可治性罕见病-先天性肾上腺皮质发育不良