病毒性肝炎与妊娠

需要重视妊娠期病毒性肝炎的处理。有五种肝脏特异性病毒（甲型、乙型、丙型、丁型、戊型肝炎），每一种都具有独特的流行病学特点、慢性迁延倾向、肝脏并发症的风险以及对抗病毒治疗的反应。在妊娠情况下，必须考虑母亲的肝脏健康，妊娠对病毒感染临床过程的影响，以及病毒或肝病对胎儿/婴儿发育的影响。虽然所有的肝炎病毒都会对母婴造成危害，但孕期感染甲型肝炎病毒或戊型肝炎病毒对母体和胎儿的危害最大。相比之下，乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）和丁型肝炎病毒（HDV）的主要风险与母体肝脏疾病的严重程度以及HBV和HCV母婴传播（MTCT）的风险有关。预防MTCT是减轻全球慢性病毒性肝炎负担的关键，预防策略必须考虑到当地的卫生保健和社会经济条件。本文阐述了妊娠期急性和慢性病毒性肝炎感染的流行病学，妊娠对病毒感染过程的影响，以及病毒感染对母婴结局（包括MTCT）的影响。世界范围内，来自五种肝炎病毒（A、B、C、D或E型肝炎病毒）的感染每年导致134万人发病，慢性迁延进而出现肝硬化和肝细胞癌导致死亡。所有五种病毒都会引起急性肝炎，但戊型肝炎病毒（HEV）感染对孕妇的风险最大，孕产妇死亡率和分娩后的死亡率都会增加，其地理分布与水资源安全破坏导致疾病暴发有关。乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）和丁型肝炎病毒（HDV）可转为慢性感染，影响全球3.25亿人，占病毒性肝炎死亡率的96%。所有五种肝炎病毒都会给孕妇及其后代带来影响。妊娠期病毒性肝炎的治疗必须考虑到母亲和发育中的胎儿健康，因为妊娠期免疫抑制状态、激素改变和产后变化可能会改变感染的自然过程。虽然急性病毒性肝炎也可发生在妊娠期，但对患有慢性病毒性肝炎孕妇的治疗是一个更为普遍的关注点，而预防母婴传播（MTCT）对于减轻全球慢性病毒性肝炎的负担至关重要。预防战略必须考虑到当地卫生保健和社会经济，以便实现防控目标。本文对每一种肝炎病毒分别进行了回顾，探讨妊娠对自然感染过程的影响以及病毒感染如何影响母婴结局。在确定感染妇女和提供适当干预措施以保护婴儿和母亲免受病毒性肝炎并发症方面，强调了妊娠期独特的机会和存在的障碍。甲型肝炎甲肝是一种疫苗可预防的感染，但全球每年仍新发约140万例甲型肝炎病例。甲型肝炎病毒（HAV）是一种小型无包膜的单链RNA病毒，已知7种基因型。HAV存在于血液或粪便中，具有高度传染性，通过密切接触被污染的食物或水感染。甲肝病毒感染因地理位置而异，取决于当地社会经济条件是否能预防或切断粪-口传播。在甲肝病毒高度流行的地区，儿童易于感染，但大多数无症状，并在以后起到保护作用。然而，在甲肝病毒感染率低或中等地区，接触的儿童较少，因此，更多的是易感成年人。因此，在没有接种甲肝疫苗、社会经济条件改善和儿童期接触甲肝的可能性下降等情况下，生育期易感染甲肝病毒的女性比例增加，从而增加了妊娠期间甲肝病毒感染的发病率。例如在韩国，从2002年到2009年，儿童及青少年感染率大幅下降，但妊娠期感染甲型肝炎人数从151例升至4779例，最大增幅人群年龄处于20-39岁之间。尽管缺乏关于中低收入地区最具成本效益策略数据，为预防妊娠期急性甲肝病毒感染，可以考虑在儿童、青少年和育龄妇女中广泛接种疫苗。关于妊娠期甲肝病毒感染的相关风险（框1），急性甲肝病毒感染可增加早产、胎盘早剥和胎膜早破的发生率，但资料较少。甲肝病毒感染导致的急性肝功能衰竭在妊娠期鲜有报道，但急性甲肝病毒感染导致胎儿肝损伤和MTCT的病例已有报道。急性甲肝病毒感染的治疗主要以支持治疗为主（如补液和必要时止吐），但考虑到早产风险，需要对母亲密切随访。尽管临床前体外实验表明索福布韦可能具有抗甲肝病毒作用，但目前临床尚无有效的抗病毒治疗方法。肝移植治疗甲型肝炎引起的妊娠期急性肝功能衰竭已有报道，但数据极少。对于妊娠期间甲肝病毒暴露的妇女，建议给予免疫球蛋白预防。甲型肝炎疫苗是由灭活甲肝病毒制备而成，妊娠期间接种安全。CDC支持有指征的情况下对孕妇使用甲型肝炎疫苗。在一项回顾性研究发现1140名妊娠期接种甲肝疫苗孕妇与65万多名未接种孕妇相比母婴不良事件没有显著增加。Box 1 甲肝与妊娠母体风险·急性感染与早产、胎盘早剥和胎膜早破相关·急性肝炎；妊娠似乎不会增加急性肝衰竭风险胎儿风险已有报道胎儿肝损害MTCT风险与风险因素罕见，不能确定垂直传播风险因素MTCT预防没有特殊预防措施母亲随访如妊娠期暴露，如无免疫建议暴露后预防新生儿随访无需随访乙型肝炎2015年，全球有2.57亿慢性乙型肝炎病毒携带者，包括6500万育龄妇女，88.7万人死于HBV相关并发症，主要是肝硬化和肝细胞癌。有效的抗病毒治疗价格低廉，但在许多地区，诊断、评估肝病严重程度和治疗能力仍然有限。乙型肝炎病毒（HBV）是嗜肝病毒科中的一种包膜、部分双链DNA病毒，具有10种基因型（A-J）。急性和慢性感染是通过血液中HBV表面抗原（HBsAg）是否存在来识别，而HBV e抗原（HBeAg）和HBV DNA反映其病毒复制水平，指导抗病毒治疗需要。全球HBV感染率约为3.5%，其中非洲（6.1%）和西太平洋地区（6.2%）影响最大。在乙型肝炎病毒在高（HBsAg＞8%）和中（HBsAg流行率2-8%）流行区MTCT是常见的传播途径，约占全球流行率的90%。在宫内、分娩或婴儿早期感染者中，90%会发展成慢性感染。幸运的是，随着婴儿免疫计划的实施，5岁以下儿童HBV感染率估计下降到1.3%，而在预接种疫苗前为4.7%。估计每年有450万慢性HBV感染妇女分娩，其中非洲和西太平洋地区是主要地区。降低感染的流行率得益于区域免疫计划，减少慢性乙型肝炎病毒感染妇女的数量，并有效地预防有传播风险妇女的MTCT，包括从高感染率地区到低感染率地区的移民。如果按常规出生后接种疫苗预防HBV在围产期传播，估计慢性HBV的全球负担将减少16%。人类免疫缺陷病毒（HIV）和其他肝炎病毒的共同感染在高发地区或共同危险因素环境中可能很常见。如喀麦隆、撒哈拉以南非洲地区孕妇中，HIV、HBV、HCV和HDV的合并感染率分别为8.5%、6.4%、0.8%和4.0%。自我感染意识差：2015年，只有9%的乙肝病毒感染者了解自己情况。乙肝感染与妊娠结局荟萃分析表明，妊娠期HBV感染（框2）可能会增加16%（如HBeAg阳性，则为21%）的早产风险，该数据因试验设计不佳可能存在偏倚。一项香港研究表明，对253名HBsAg阳性和253名HBsAg阴性病例对照研究发现，在对年龄、产次和分娩年份校正后妊娠期糖尿病（GDM）的风险增加。该结论也得到一项大型meta分析的支持，HBsAg阳性妇女GDM总发病率为6.5%，而HBsAg阴性的总发病率为3.4%，校正后HBsAg阳性妇女的GDM风险增加35%。妊娠对慢性乙型肝炎的影响急性乙型肝炎病毒感染在孕妇和非孕妇中可能有所不同。一项对22名急性乙型肝炎病毒感染的孕妇和87名匹配的非妊娠妇女研究发现，妊娠妇女的典型临床症状较少，HBsAg消失和血清转化比未妊娠的妇女缓慢。妊娠期HBV感染导致急性肝衰竭也有报道。慢性乙型肝炎妇女，尽管妊娠期激素水平增加，但血清HBV DNA水平和病毒抗原（HBsAg、HBeAg）在妊娠期间基本稳定。然而， ALT水平出现下降，可能与妊娠期间的相对免疫抑制有关。虽然在慢性乙型肝炎孕妇中也会出现ALT上升，但在产后更多表现为无症状或轻微ALT升高，可能是因为免疫恢复。辅助性T细胞因子1（TH1）或TH2细胞因子显示，尽管效率低下，但对HBV的免疫应答增强。妊娠期或产后，ALT升高似乎不会导致HBeAg血清转换。HBV感染妇女在妊娠和产后期间的ALT升高变化不一。美国肝病研究协会（AASLD）建议对产妇进行ALT监测，尽管大多数ALT升高是自限性的。没有证据表明妊娠期抗病毒治疗会影响乙肝临床或血清学结果。乙肝MTCT围产期感染的婴儿，90%会发展成慢性乙型肝炎病毒感染。母亲HBeAg状况（高HBV DNA水平标志）和HBeAg阳性流行率影响全球围产期感染率。因此，HBsAg阳性母亲所生婴儿的围产期感染风险在亚洲为5-30%，而在非洲只有5%，这与非洲育龄妇女HBeAg阳性率较低相关。在儿童新发感染病例中，68%来自非洲和西太平洋地区。乙型肝炎病毒MTCT的主要危险期是围产期。宫内传播占新生儿疫苗接种失败率的10%。以出生时HBV DNA的血清阳性率评估，高达40%的婴儿存在宫内传播证据，尽管HBV DNA在相当大比例新生儿中检测到，但其中很多未转为慢性感染。因此，宫内与宫外传播的确切比例仍不清楚（图1）。HBV携带者受感染精子和卵子的种系感染是子宫内感染的一种潜在机制。尽管以出生剂量开始普遍免疫（即不考虑母亲HBV状况和世界范围内免疫接种），随后在2、4和6个月大时进行三次注射（五价疫苗计划的一部分），但在妊娠期间进行HBsAg普筛能够识别所有有传播风险的感染妇女，为采取其他预防措施提供机会，如产前母体抗病毒治疗或给新生儿接种免疫球蛋白。HBsAg阳性妇女最好在妊娠早期或中期进行病毒学（HBeAg和HBV DNA）和生化评估（ALT水平），以确定抗病毒治疗的母体或胎儿适应症（图2）。HBV DNA水平能最准确地预测MTCT风险，但在资源有限的环境下，HBsAg和HBeAg定量可作为替代。2020年的一项荟萃分析发现，HBeAg在识别HBV DNA≥5.3 log10 IU/ml时具有88.2%的敏感度和92.6%的特异度。MTCT主要发生于分娩过程，风险主要受母体病毒载量的影响，而非产科因素。产前侵入性检查可导致宫内传播。在一项对158例乙型肝炎妇女胎盘的研究中，采用免疫组化法可在绒毛滋养层细胞和血管内皮细胞中检测到HBsAg，原位杂交法也可识别鉴定HBV DNA，感染的胎盘细胞从母体到胎儿侧呈梯度下降，可以解释宫内HBV感染。羊膜穿刺术，特别是高HBV病毒血症患者（即HBV DNA≥7.0 log10 IU/ml）与MTCT相关。绒毛取样和脐带穿刺术的风险尚不确定。建议在进行任何侵入性操作前应进行咨询，特别是在高HBV病毒载量的情况下，并考虑以非侵入性产前检查作为替代。侵入性检查前降低母体HBVDNA水平的抗病毒治疗需要进一步评估证实。目前没有强有力证据表明，在适当的免疫接种的情况下，剖腹产会降低MTCT。然而应避免产时胎儿宫内监测。高病毒载量或HBeAg阳性可能会导致1-9%的HBsAg阳性母亲所生婴儿的免疫预防失败。HBV MTCT的可能机会如图1所示，通过免疫预防降低围产期和产后暴露风险。HIV合并感染似乎不会增加HBV传播风险，可能是因为治疗HIV感染的抗逆转录病毒药物包括拉米夫定或替诺福韦也会降低HBV DNA水平。1990年的报告认为，在没有免疫接种的情况下，母亲HBsAg和HBeAg抗体阳性的婴儿患急性或暴发性肝炎的风险增加。HBeAg阳性（部分与基因型相关）的地理差异也与MTCT有关。慢性乙型肝炎病毒感染孕妇HBeAg阳性率在非洲为19%，而中国接近30%。HBV DNA定量能更准确确定因免疫预防失败而面临MTCT风险的妇女（图2），因条件所限目前HBeAg检测仍是一种病毒定量的替代选择。HBsAg定量在一些国家或地区同样被认为是一种更便宜的替代检测手段，欧洲肝脏研究协会（EASL）推荐的HBsAg截止值为4.0log10 IU/ml，超过这一数值时MTCT风险增加。新生儿乙肝疫苗接种与HBIG婴儿在免疫前易受HBV感染，尤其是HBsAg阳性母亲所生婴儿。因此，新生儿免疫接种是预防MTCT最关键、最经济有效的策略。疗效取决于及时提供乙肝免疫球蛋白和出生疫苗接种剂量。对MTCT风险的系统回顾发现，在未接种疫苗、单独接种疫苗和疫苗+HBIG的情况下，HBeAg阳性妇女的MTCT平均估计率分别为75%、21%和6%，HBeAg阴性妇女的平均估计率分别为10%、3%和1%。在HBeAg阳性的妇女中，当早期给予HBIG和疫苗接种时，MTCT显著降低（仅为2%）。如果出生后超过24小时错过或延迟使用HBV疫苗，则疗效降低。尽管HBIG可以穿过胎盘，但支持产前HBIG降低MTCT有效性证据有限。世界卫生组织（WHO）建议，HBV疫苗接种出生剂量应在24小时内注射；然而，2015年的全球覆盖率仍然很低，仅为39%。在西太平洋、东南亚和非洲进行的研究发现，疫苗接种覆盖率分别约为80%、35%和10%，及时接种出生剂量（24小时内）的比率可能性更低。在某些地区，出生时接种乙肝疫苗的障碍包括仅提供五价乙型肝炎疫苗（联合白喉、百日咳、破伤风和流感嗜血杆菌b型疫苗），这些疫苗不能在出生后6周内接种，缺乏冷链疫苗储存（2–8°C）和缺乏熟练的助产人员。在社区或产前检查期间，通过社区进行及时出生接种教育，以及在医院分娩后由政府支付，可以提高接种计划的成功率。妊娠期和产后慢性乙型肝炎病毒感染的管理一项系统回顾证实了几种经批准的乙型肝炎病毒抗病毒药物（拉米夫定、替比夫定和替诺福韦TDF）在妊娠期的安全性，不会导致先天畸形、早产、产后出血或母体肌酸激酶升高。拉米夫定和TDF即使在妊娠早期也与致畸无关。由于拉米夫定和替比夫定即使短期使用，也可能会出现病毒耐药突变株，TDF仍是首选治疗方案。替诺福韦-阿拉芬酰胺（TAF）是一种肾毒性和骨毒性较小的剂型，在某些地区可用，但妊娠安全性研究有限。母体抗病毒预防和及时的新生儿免疫可减少婴儿免疫预防失败。与MTCT相关的HBV-DNA阈值受HBV-DNA检测平台差异以及妊娠期检测时间的影响。早期研究报告采用每毫升HBV DNA拷贝数截止值，而最近的研究使用的是IU/ml。世卫组织建议换算系数为5.3（即1IU/ml相当于5.3拷贝/ml）。普遍认为，当HBV DNA小于5.3log10 IU/ml（<20万IU/ml）时，免疫预防失败的风险极为罕见；而HBV DNA大于7.0 log10 IU/ml时，免疫预防失败的风险具有临床显著性。当母亲的HBV DNA水平在“灰色区域”（介于5.3到7.0 log10 IU/ml）范围内时，目前仍有争议。指南建议，如果母体HBV DNA大于200000 IU/ml，则应给予抗病毒保护，以尽量减少MTCT风险。抗病毒预防开始于妊娠28-32周，可充分抑制病毒载量和预防MTCT。在早产的情况下，抗病毒预防后病毒载量降低可能不理想，提示在28周时开始抗病毒预防，而不是在32周时开始。极高的基线病毒载量（定义为>8.0 log10IU/ml）可能是分娩时HBV DNA抑制不佳（即<200000IU/ml）的危险因素，应考虑在中期妊娠早期开始抗病毒预防。抗病毒药物可在分娩至分娩后3个月内停用。产后持续抗病毒治疗并不能降低ALT升高风险，对于没有临床症状的妇女，其婴儿接受了HBIG和疫苗接种，抗病毒药物可以在分娩时停止。对于单独使用疫苗免疫预防的，产后持续进行母体抗病毒治疗可能会降低新生儿MTCT几率，尽管目前尚未有研究证实这一益处。母乳喂养不应受到限制。尽管母乳中含有乙型肝炎病毒，但母乳喂养的婴儿感染乙型肝炎病毒的风险并不比配方奶喂养的婴儿高。世卫组织建议无论母亲的乙肝病毒状况如何，都应采取母乳喂养。替诺福韦很少转移到母乳中，并且婴儿很少吸收药物。婴儿的总暴露量可能可以忽略不计，据一项研究估计，约为口服剂量的0.03%。母亲使用TDF的一个小问题是磷酸消耗及继发性骨质疏松症风险，这可能使妇女面临骨质疏松症的额外风险。TAF对肾脏和骨骼的毒性较小，可能是母乳喂养妇女的一个优势，但目前缺乏对母乳中TAF的药代动力学研究。HBsAg阳性母亲所生婴儿随访为确定MTCT或疫苗接种失败率，婴儿的HBsAg和抗-HBs血清学检查最好在9-12个月大时进行，至少在完成初级疫苗接种后2-3个月，以确认疫苗反应，并避免检测到出生时接种的HBIG或来自疫苗的暂时性抗原。疫苗无应答者应重新接种，因为有基础水平感染的风险。在资源有限的环境下，血清学随访工作应集中在那些病毒载量高（>5.3 log10 IU/ml）的妇女所生婴儿或没有完成推荐疫苗接种的婴儿。经围产期途径感染的婴儿通常无症状，儿童期肝硬化和肝细胞癌发生率较低，但需要定期监测，世卫组织建议至少每年检测一次HBeAg、ALT水平和HBV DNA水平。HBV预防管理的实施障碍世卫组织提倡“三重消除”战略旨在减少HIV、乙型肝炎和梅毒的MTCT，可能会提高预防HBV围产期传播的成功率。理想情况下，应在产前、分娩和产后期间，以及在儿童保健期间提供乙型肝炎病毒的筛查、治疗和/或疫苗接种服务，并作为基本医疗服务的一部分，并由公共资金保障和覆盖。面临的主要困难是产前检查不充分以及在家分娩无法提供预防或治疗。除了在高危病例中预防MTCT外，扩大对孕妇（及其伴侣）的乙肝病毒检测是非常重要的，并且在象中国这样的中等流行地区被证明具有很高的成本效益。消除病毒性肝炎是一个主要的公共健康问题，对许多地区，特别是亚洲和非洲来说是一个挑战。因此，妊娠应被视为一个机会，以确定并鼓励HBsAg阳性的妇女进行HBV感染预防。Box 2 HBV与妊娠孕产妇风险·早产率可能增加，尽管研究结论混杂·妊娠期糖尿病的风险增加，但对其他妊娠结局无重大影响·妊娠期ALT升高通常是自限性的，反映免疫和激素变化胎儿风险与母体早产和GDM相关胎儿风险MTCT·当乙型肝炎病毒（HBV）DNA<200000 IU/ml（5.3 log10 IU/ml）时，风险极低·当HBV DNA>7 log10  IU/ml时，风险增加；考虑其他策略和/或避免侵入性产前检查·这些界值之间存在“灰色地带”，决策应结合当地数据，包括及时获得乙肝免疫球蛋白（HBIG）和疫苗接种MTCT预防·及时给予新生儿乙肝免疫球蛋白和出生疫苗剂量（出生后24小时内尽快接种），然后接种标准疗程的疫苗·在传播风险很大情况下，从28-30周开始使用替诺福韦酯进行母体抗病毒预防·剖宫产不能预防传播，但要避免羊膜穿刺术·在HBIG不可用时，可以考虑产后母体抗病毒药物进行预防母亲随访·妊娠后的ALT波动通常是自限性的；监测3-6个月·抗病毒治疗可能有助于母亲肝脏健康婴儿随访·完成疫苗接种后3个月血清学检查，通常在9个月大时妊娠期HBV管理的实施挑战·偏远地区的筛查、治疗和疫苗接种可能需要优化和国家资源支持·优化包括检测、改进或创新出生剂量疫苗实施，以及适当的婴儿随访MTCT：母婴传播

图2 HBV阳性妇女的管理流程丙肝HCV是一种膜包被单链RNA病毒，属于黄病毒科，有7种已知基因型（1-7）和84种亚型，经血液传播，尽管也会通过不安全血液制品传播，但通常是由于不安全注射行为感染，很少通过性行为传播。丙型肝炎病毒可引起急性和慢性感染，接触后慢性感染率从50%到80%不等，可导致肝纤维化，最终导致肝硬化和肝癌，通常发生在慢性感染后的几十年。安全可耐受的抗病毒治疗可治愈95%以上的慢性感染，从而降低肝硬化、肝癌和肝衰竭的风险。丙型肝炎病毒仍然是一个重大的公共卫生挑战，估计全球流行率为2.5%（1.775亿），女性约占三分之一。不同国家/地区的流行率各不相同。在西方国家和地区，注射毒品的患病率最高，而在发展中国家，很大一部分是由于未消毒或医学和牙科操作造成。“婴儿潮”人群（出生于1946年至1964年）中HCV在男性中更为常见，与之不同，目前在年轻人（15-24岁）中流行的丙型肝炎病毒男女感染率相似。2019年，AASLD-美国传染病学会（IDSA）指南建议对孕妇进行常规HCV筛查，如果孕妇中HCV的患病率超过0.03%，则该策略具有成本效益。2020年USPSTF指南也建议对妊娠期妇女进行HCV普筛。慢性丙肝对妊娠的影响慢性HCV感染似乎不会直接影响生育能力或辅助生殖干预，尽管数据有限。一些研究显示对卵巢刺激的反应降低，植入和妊娠的成功几率也降低。HCV状态可能会影响妊娠结局（框3）。在一个加拿大前瞻性队列中，145名HCV感染妇女的宫内胎儿死亡率（3.4%）、早产（17.9%）、SGA（11.3%）和低出生体重（12.5%），这些数据均高于平均水平，但未观察到不良结局与母体HCV RNA水平之间的相关性，药物滥用率高和社会经济地位低是潜在的混杂因素。对9项研究荟萃分析涉及5218名HCV感染妇女，与未感染HCV的妇女相比，该组早产的可能性高出约60%。这种关联与其他通常与早产相关因素无关，如年龄、胎次、烟草和酒精使用。推测这种影响可能是由慢性炎症状态介导的。研究还发现HCV感染患者中产前出血、产后出血、GDM、胎膜早破、入院重症监护室和产妇死亡率出现上升。这些风险的上升可能与PT时间延长有关，导致这些不良结局的原因可能是晚期肝病，而不是丙型肝炎病毒本身结果。慢性丙型肝炎与妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）的增加有关，一项荟萃分析（三项欧洲研究）发现，与HCV阴性妇女相比，HCV阳性妇女的ICP风险上升20倍。HCV对多药耐药蛋白2（MRP2）的下调，妊娠期间高雌激素和孕酮会延缓毒性物质的清除，这可能是ICP风险升高的生理机制。妊娠对丙型肝炎病程的影响HCV感染的过程可能受妊娠的影响（框3）。意大利一项对370名抗HCV阳性孕妇（72%病毒血症）队列研究中，观察到56.4%的妇女在早孕期ALT水平升高，晚孕期下降到7.4%，分娩后再次升高（54.5%）。随后的一项关于妊娠期间和妊娠后肝脏检测、病毒载量和细胞因子水平的前瞻性研究表明，有两种反应模式：三分之二的病毒血症母亲在产后出现了ALT水平升高、HCV RNA水平降低和TH1细胞因子升高的现象；其余患者ALT无变化，HCV RNA或TH1细胞因子水平无变化。这一发现表明，在某些情况下，肝炎表现与产后免疫重建有关，但似乎与临床关联有限。HCV与MTCT只有抗-HCV阳性且有病毒血症的妇女才有MTCT风险，HIV共感染进一步增加了这种风险。在一项对25项研究荟萃分析发现，共纳入2017例HCV病毒血症不合并HIV孕妇和495例HIV共感染患者，HCV导致的MTCT估计感染率分别为5.8%和10.8%。HCV病毒血症水平与MTCT的风险相关，但尚未确定确切阈值。MTCT可发生在产时、围产期或产后（图1）。确切的传播途径或时间，无论是在宫内还是在围产期，都没有明确，尽管现有数据表明，根据在出生后3天内检测到的婴儿病毒血症，宫内传播占MTCT事件的40%。产后期间几乎没有风险（图1）。作为国家消除丙型肝炎战略的一部分，所有育龄妇女都应筛查并考虑接受丙型肝炎病毒管理。通过发现病例和治疗将在未来受孕前呈无病毒血症而消除MTCT。目前不建议在妊娠期间进行抗病毒治疗。了解丙型肝炎抗病毒药物（DAA）的安全性仍然很重要，特别是对于在DAA治疗期间妊娠的妇女。在临床前研究中，目前批准的所有药物似乎都能穿过胎盘和转移到母乳中，但来自动物研究表明抗病毒药物可能对胎儿有害。来自ledipasvir–sofosbuvir的小型安全性研究和意外妊娠的人类数据（sofosbuvir+daclatasvir）表明抗病毒药物没有增加先天性或新生儿并发症。虽然缺少专家共识或指南，但可以考虑和进一步研究妊娠期丙肝病毒治疗以减少MTCT达到治愈。由于丙型肝炎病毒治疗时间短（8-12周），且丙型肝炎病毒RNA消除速度很快（通常在4周内），所以在妊娠晚期开始的抗病毒治疗可以达到这两个目的。如果分娩后可以获得负担得起的丙型肝炎病毒治疗，可以不必进行妊娠期治疗。妊娠期和产后丙型肝炎病毒感染的管理产前羊膜穿刺术与HCV传播率的增加无关，但数据非常有限。如果有必要进行侵入性产前检查，建议进行羊膜穿刺术（避免胎盘接触）、避免绒毛取样和胎儿血液取样。分娩方式与丙型肝炎病毒传播的风险无关，剖宫产只依据产科指征。在不影响安全分娩的情况下，最好避免胎儿侵入性监护、会阴切开和长时间的胎膜破裂。胎膜破裂超过6小时MTCT风险上升9.3%。不应限制母乳喂养。在少数病毒血症妇女的母乳中可以检测到丙型肝炎病毒，但滴度低，而且没有相关的MTCT证据。在欧洲儿科丙型肝炎病毒网络研究中，母乳喂养和奶瓶喂养婴儿的丙型肝炎发病率分别为8.3%和9.5%。对14项队列研究（2971名参与者）的系统回顾发现，母乳喂养与丙型肝炎病毒传播之间没有统计学意义。母乳的抗病毒活性与内源性脂肪酶依赖的游离脂肪酸生成有关，而游离脂肪酸可破坏病毒脂质包被。在乳头破裂出血的情况下，一般建议母乳喂养应暂时停止。母体病毒血症婴儿的随访抗-HCV从母亲被动转移到孩子身上，并且抗-HCV可以持续到18个月。这种情况在一项研究中得到了证明，该研究对29名丙型肝炎病毒阳性母亲所生的婴儿在出生后抗-HCV检测呈阳性，尽管这些婴儿中只有10%在12-18个月时仍呈抗-HCV阳性，但在12个月龄时只有5%的婴儿HCV RNA阳性。建议将HCV RNA检测至少推迟到2个月大，并且对早期检测阳性婴儿应该在超过18个月后再次确认。预防MTCT的实施障碍基于HCV风险因素的筛查策略在妊娠期的局限性已被证实。为了确定所有感染HCV的孕妇，需要进行普筛。尽管治疗的障碍依然存在，包括获得补贴的药物，以及缺乏DAA药物的妊娠安全数据，但妊娠为妇女感染HCV提供了一个重要的筛查干预机会。合理对感染丙型肝炎病毒的母亲所生婴儿的随访非常关键，但执行效果不佳。考虑到治疗儿童感染丙型肝炎病毒药物的可用性，有效识别受感染母亲并确保对其子女进行适当随访的策略需要足够重视，以防止因此带来的不良后果。Box 3 HCV与妊娠母体风险·妊娠期糖尿病、产前出血、产后出血和胎膜早破的发生率增加·妊娠期肝内胆汁淤积症的可能性增加20倍胎儿风险·宫内胎儿死亡、早产、SGA和低出生体重的发生率增加MTCT·在病毒血症患者中大约有5%的传播风险，而合并HIV感染的，MTCT的传播风险进一步增加到10%MTCT预防·受孕前抗病毒（DAA）治疗·孕期DAA治疗预防MTCT是有效的，但缺乏安全性研究·不建议剖宫产，但要避免产时侵入性监测母亲随访·丙型肝炎病毒（HCV）病毒血症的母亲应在分娩和母乳喂养完成后进行抗病毒治疗婴儿随访·2个月后进行早期HCV RNA检测有一定的实用性，但由于短暂的病毒血症，会出现假阳性·将抗-HCV检测推迟到12-18个月，以避免被动转移的母体抗体产生假阳性丁型肝炎丁型肝炎病毒是δ病毒属中的一种单链RNA病毒，包含8种已知基因型（1-8），依赖HBsAg才能完全复制和产生病毒颗粒。大约5%的慢性乙型肝炎病毒携带者同时感染HDV，全球估计有1200万人感染HDV。据报道，不同国家/地区之间的差异很大，蒙古发病率最高，达60%。由于大多数地区缺乏或不进行常规检测，孕妇中的确切HDV感染率尚不清楚，但毛里塔尼亚14.7%的孕妇和巴基斯坦的20.3%的孕妇中发现了HDV感染。世卫组织标准的建立促进了HDV诊断的改进，但是HDV RNA检测在资源有限的环境中受到限制。对于新诊断为慢性乙型肝炎的患者，EASL和亚太临床实践指南支持对包括HCV、HDV和HIV在内的共感染进行系统评估。HDV感染增加了进展性肝病和肝硬化的风险，与HBV单一感染的孕妇相比，感染HDV更可能出现晚期纤维化或肝硬化。评估肝病的严重程度对于妊娠管理至关重要，因为肝硬化会增加剖宫产、低出生体重和早产的风险。目前对感染HDV孕妇的纵向研究较少，因此关于妊娠对HDV相关肝病进展是否有积极或消极影响的知识有限。同样，也没有关于HDV感染的妊娠妇女对胎儿或婴儿结局的报道，但其风险可能与乙型肝炎病毒单一感染的妇女相似（框2）。HDV的MTCT极为罕见。在一项研究中，有22位HDV感染的母亲所生的36个孩子中，只有一个感染了HBV，而且没有一个孩子感染了HDV。母乳喂养似乎安全。HDV感染的唯一抗病毒治疗方法是聚乙二醇干扰素，妊娠期间不建议使用该药物。由于HDV感染只能发生在有HBV感染的情况下，预防HDV-MTCT的原则按照HBV-MTCT进行。戊型肝炎戊型肝炎是世界范围内急性肝炎最常见的病因之一，在许多地区流行，包括亚洲、非洲、中东和中美洲。戊型肝炎病毒（HEV）是一种小型的、无包膜病毒，具有四种已知基因型的单链RNA病毒。1型和2型只感染人类，而3型和4型感染人类、猪和其他一些哺乳动物。与甲型肝炎病毒相似，戊型肝炎病毒的传播也是通过粪-口传播，通常通过污染的水资源传播。非洲和亚洲，由水污染引起的戊型肝炎大规模暴发主要与1型和2型有关，而3型和4型的感染是来自猪和猪肉的人畜共患病，在工业国家会导致散发性肝炎病例。每年估计有70000人死于戊型肝炎。一项对非洲妊娠妇女进行的戊型肝炎病毒血清流行率研究的荟萃分析发现35%的血清阳性率，尽管比率似乎在下降。老挝HEV育龄妇女的血清阳性率为29%，城市妇女低于农村妇女（20%比38%），农业、屠宰猪和清洁水缺乏被确定为危险因素。尽管抗体会随着时间的推移而消失，且抗体消失并不能证明存在感染风险，但全球对HEV暴露的估计表明，绝大多数处于生育年龄的妇女缺乏对HEV的保护。戊型肝炎只有一种血清型，但不同商业诊断方法的操作特点不尽完善，影响了流行报告准确性。在大多数人中，戊型肝炎病毒感染是一种自限性疾病，病死率较低。相比之下，HEV感染的孕妇死亡率明显高于非妊娠女性，并且急性感染HEV的孕妇比其他肝炎病毒的风险更高。1986年至1988年发生在中国XJ东南部的HEV暴发，有119280例HEV感染，707例死亡，其中包括404例孕妇死亡。另一项对中国946名孕妇的回顾性研究表明，感染戊型肝炎病毒的孕妇尤其是晚孕期感染的，妊娠结局明显不佳。对主要来自印度、巴基斯坦和南苏丹的23项研究荟萃分析后发现，产妇病死率在3.2%-70%不等。数据可能存在偏倚造成病死率差异很大。不良妊娠结局（框4）已在发生流行病暴发的地区报告，如印度次大陆、中国、东南亚和中亚、中东和北美北部和西部，主要为1型和2型。通过对蜕膜和胎儿胎盘组织器官培养实验表明，尽管所有HEV基因型均可感染母胎界面，但1型的复制效率更高，与其他基因型相比，产生更高载荷病毒，并导致更严重的形态学改变，包括细胞因子、趋化因子和生长因子的相关改变。除了病毒基因型外，其他与妊娠期HEV感染更差结局相关的可能因素还包括背景血清学降低（与首次感染相比，再次感染的情况下，疾病的严重程度可能降低）、妊娠期免疫变化，营养不良和叶酸缺乏症以及HLA单倍型。婴儿和新生儿的预后和MTCT据报道，全球每年约有3000例死胎是由HEV感染导致。这种特殊的胎儿效应很难用严重的母体疾病解释。一项系统回顾发现，戊型肝炎病毒感染导致的胎儿和新生儿病死率中位数分别为33%和8%。存活患者的临床结局极不相同，从轻型无黄疸肝炎到急性肝功能衰竭，以及早产及其相关并发症（框4），密切新生儿监护在母体戊型肝炎感染管理中至关重要。报道的HEV的MTCT传播率在33%到100%之间，可能发生在宫内或围产期。关于感染时间和影响，数据很少。一项来自印度的研究，144名患有急性HEV肝炎或急性肝衰竭的孕妇，其中46%的婴儿（59/128）的脐血中检测到了HEV RNA。母亲病毒载量是MTCT的显著预测因子。治疗和疫苗广谱抗病毒药物利巴韦林是治疗HEV感染最常用的药物（有时与干扰素-α一起使用），但由于致畸风险，因此不适合在妊娠期使用。妊娠期支持治疗是目前最好措施，包括监测母亲是否有肝衰竭迹象，在可能的情况下保存营养和控制体温，以及胎儿监护在严重情况下需要早产。急性肝衰竭妇女可以考虑肝移植。对育龄妇女进行积极的戊型肝炎疫苗接种需要进一步研究。预防将对流行地区产生重大影响，特别是针对疫情爆发。在中国的三期临床研究中，31391名女性接种了HEV-239疫苗，其中37名意外妊娠并接种，未观察到婴儿或母亲不良结局。该疫苗自2012年起在中国获得许可，其他国家或地区没有。孟加拉国正在进行一项关于HEV-239对育龄妇女的安全性和有效性的四期临床试验。保护育龄妇女免遭病毒感染是一项至关重要的公共卫生任务。初步分析表明，对育龄妇女进行戊型肝炎疫苗接种是一种具有成本效益的策略。Box 4 HEV与妊娠母亲风险·与非孕妇相比，感染戊型肝炎病毒（HEV）的风险增加·肝炎从轻度到急性肝衰竭不等·早产和死胎率升高胎儿风险·胎儿和新生儿病死率分别为33%和8%·肝炎从轻度无黄疸到急性肝衰竭不等·早产及其相关并发症MTCT·传播率各不相同，范围为33–100%·母体病毒载量增加似乎增加了MTCT风险MTCT预防·无可用的预防性治疗·干扰素和利巴韦林不适合在怀孕期间使用母亲随访·支持治疗直到肝脏恢复婴儿随访·需要对戊型肝炎病毒（HEV）感染的妇女所生婴儿进行强化监测，以确定和处理MTCT带来的影响