可治性罕见病—血栓性血小板减少性紫癜
一、疾病描述
血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)是一种罕见的血栓栓塞性微血管病，以微血管病性溶血性贫血、血小板聚集消耗性血小板减少及微血栓引起的器官功能损害为主要临床特征。发病率4/100万左右。TTP分为遗传性TTP(也称Upshaw-Schulman syndrome)和获得性TTP。依据有无原发病，获得性TTP可分为特发性TTP和继发性TTP(可继发于感染、药物、自身免疫性疾病、肿瘤、骨髓移植和妊娠等多种疾病和病理过程)。遗传性TTP与ADAMTS13基因突变有关。迄今，国际上已经鉴定的ADAMTS13基因的突变已达100余个[1]。基因的缺陷（突变或缺失）导致其合成或分泌缺陷，致使其活性严重缺乏（一般低于正常活性的5%～10%），无法降解高黏附性的超大分子量Vw因子(von Willebrand factor，vWF)，从而引起血小板性微血管血栓的形成而发病。获得
性TTP与自身抗体产生有关。特发性TTP为临床常见类型，90%的特发性TTP患者发病时可以检测到抗ADAMTS13自身抗体。部分继发性TTP患者体内也可检测出ADAMTS13自身抗体。这种自身抗体中和或抑制了AMADTS13的活性，同样有ADAMTS13活性的降低，从而导致发病。
二、临床特征
TTP起病急骤，病情凶险，如不能及时治疗，病死率高达90%[2]。典型表现为“五联征”：血小板减少、神经精神症状、微血管病性溶血性贫血、急性肾衰竭和发热。多数患者出现中等程度的发热。出血以皮肤、黏膜为主，严重者可有内脏或颅内出血。多为轻中度贫血，约半数可伴黄疸，反复发作者可有脾大。神经精神症状与大脑皮质及脑干的微小血管栓塞有关，表现为意识紊乱、头痛、失语、惊厥、视力障碍、谵妄、偏瘫及局灶性感觉或运动障碍等，以发作性、多变性为特点。肾脏损害程度不一，可出现蛋白尿、血尿，严重者可发生急性肾衰竭。然而多数患者的临床表现往往是不典型的，出现典型“五联症”患者仅占30%，并且多在病程的晚期。在发病初期，可能仅表现为血小板减少性紫癜与微血管病性溶血性贫血，若能及时诊治，可明显改善患者的预后。
三、诊断
目前，TTP的诊断需具备以下各点[3]：①具备TTP临床表现。如微血管病性溶血性贫血、血小板计 数减少，神经精神症状“三联征”，或具备“五联征”。临床上需仔细分析病情，力争早期发现与治疗。②典型的血细胞计数变化和血生化改变。贫血、血小板计数显著降低，尤其是外周血涂片中红细胞碎片明显增高；血清游离血红蛋白增高，血清乳酸脱氢酶明显升高。凝血功能检查基本正常。③血浆ADAMTS13活性显著降低，在特发性TTP患者中常检出ADAMTS13抑制物。部分患者此项检查正常。④排除溶血尿毒综合征( heomlytic uremic syndrome，HUS)、弥散性血管内凝血(disseminated intravascularcoagulation，DIC)。
ADAMTS13活性检测是诊断TTP的重要证据，虽然其活性降低尚可见于其他血栓栓塞性疾病，甚至感染、妊娠、肝炎等很多疾病都能引起其活性减低，但是ADAMTS13活性显著减低(活性<5%～10%)仅见于TTP中[4]。而一些继发性TTP患者并不缺乏ADAMTS13[5]，因此，ADAMTS13活性正常不能排除TTP。
四、鉴别诊断
1．HUS及非典型HUS( atypical HUS，aHUS)
血栓性微血管病包含4个临床类型[6]：血栓性皿小板减少性紫癜，典型溶血尿毒综合征，家族性非典型溶血尿毒综合征，非家族性非典型溶血尿毒综合征，其病理特征及临床表现相似，且都以血浆输注为主要治疗手段，但其病因、发病机制、临床特点及治疗预后均有较大不同。HUS与产志贺毒素大肠埃希菌感染相关，更多发生于儿童和青少年，发病前有前驱腹泻病史，典型表现为“三联征”：微血管病性溶血性贫血、血小板计数减少、急性肾功能损害。与TTP比较，其血小板计数减少相对轻，少有小于20×l09/L者，急性肾功能损害则更为突出，神经系统症状较少发生。经过血浆治疗，本病预后较好。aHUS由补体旁路途径过度活化引起，包括家族性与非家族性两类亚型，与HUS相比无前驱血性腹泻病史，粪便培养与抗原检测无大肠埃希菌O125：H7感染的证据，临床表现较重，容易导致慢性肾功能损害和肾衰竭，预后差，依库组单抗( eculizumab)的治疗使疾病的预后有了相当的改观，但价格昂贵。
2．弥散性血管内凝血
DIC是在重症感染、病理产科、恶性肿瘤、手术、外伤等严重疾病过程中出现凝血激活，广泛微血栓形成，继发凝血因子、血小板消耗及纤维蛋白溶解亢进，临床表现为微循环障碍，微血栓形成，多脏器功能降碍、出血及溶血的一组综合征。实验室检查表现为血小板进行性减少，PT、APTT延长或呈动态变化。因而，其与TTP的鉴别在于DIC强调基础疾病的存在，且有血浆凝血纤溶系统激活而导致的凝血功能动态变化。
3．Evans综合征
为自身免疫性疾病，因自身抗体形成导致红细胞和血小板破坏，故不表现血栓相关性器官功能损害，外周血涂片无破碎红细胞，同时Coomb试验阳性。
五、治疗
血浆置换是TTP目前最有效的治疗手段。在诊断明确或高度怀疑本病时，不论轻型或重型都应尽快开始积极治疗。采用新鲜血浆、新鲜冷冻血浆；血浆置换量推荐为每次40～60 mL/kg，每日1～2次，直至症状缓解、血小板计数及乳酸脱氢酶恢复正常，以后可逐渐延长置换间隔。对暂时无条件行血浆置换治疗或遗传性TTP患者，可输注新鲜血浆或新鲜冷冻血浆，推荐剂量为20～40 mL/(kg．d)，注意液体量平衡。当严重肾衰竭时，可与血液透析联合应用。对继发性TTP患者血浆置换疗法常无效。
特发性TTP多数因抗ADAMTS13自身抗体所致，因此可应用免疫抑制疗法。在TTP急性发作期联合使用肾上腺皮质激素，不仅可稳定血管内皮细胞膜及血小板，抑制抗ADAMTS13自身抗体形成，还可减轻因微血管血栓形成导致组织损伤而引起的炎症反应过程，明显改善患者的预后[7]。发作期TTP患者辅助使用甲泼尼龙或地塞米松静脉输注3～5 d，后过渡至泼尼松[1 mg/( kg．d)]，病情缓解
后减量至停用[3]。伴抑制物的特发性TTP患者也可加用长春新碱或其他免疫抑制剂，减少自身抗体产生。复发和难治性（或高滴度抑制物）特发性TTP患者也可加用抗CD20单克隆抗体，清除患者体内抗ADAMTS13自身抗体，减少复发。推荐剂量为抗CD20单抗每周375mg/m2，连续应用4周。
TTP禁忌输注血小板，除非出现危及生命的出血。
六、典型病例
患儿，男，5岁，来自福建泉州，因“皮肤瘀斑、血疱1天”于2012年2月15日住当地医院，伴有低热，精神尚可。查体：生命体征正常，颜面、躯干、四肢散在瘀点、瘀斑，四肢散在暗红色血疱（见图1及图2），非对称性分布，全身浅表淋巴结无肿大，心肺腹未见明显异常体征，神经系统查体无阳性体征。
否认贫血、血小板减少家族史。辅助检查：2012年2月15日血常规：WBC: 8.9×l09/L．N：35.6%，RBC：232×l09/L，Hb: 50g/L，PLT: 59×l09/L，可见红细胞碎片及畸形红细胞。2015年2月16日生化检查：静脉血血糖7.3 mmol/L．乳酸脱氢酶545IU/L，肝肾功能未见异常。凝血功能：未见异常。2015年2月19日骨髓常规及病理示：①增生性贫血；②巨核细胞成熟障碍。尿常规：红细胞++．蛋
白微量，血小板相关抗体4项阴性，Coomb试验阴性。考虑血栓性血小板减少性紫癜。
治疗及其转归：当时人院后即予甲泼尼龙2mg/(kg．d)，丙种球蛋白冲击治疗，输新鲜冷冻血浆15mL/(kg．d)，患儿仍反复出现皮肤出血点，血小板维持在(10～20)×l09/L，外周血仍可见破碎红细胞。建议行血浆置换，家属拒绝。31天后出院门诊随访。出院后口服甲泼尼龙片8mg/d。家属间断随访并于出院后2个月停药。3余年来反复少量皮肤瘀斑出现，间断复查血常规，血小板计数波动于
(15～40)×l09/L，血红蛋白波动于70-90g/L 2015年12月18日再次因呼吸道感染并鼻出血入院，查血常规：WBC 20.0×l09/L，N 83.5%．RBC 295×l09/L，Hb 61 g/L，PLT 16×lO9/L，可见红细胞碎片及畸形红细胞；查ADAMTS13活性<2.5%。予甲泼尼龙，抗感染并输新鲜冷冻血浆200 mL/d，共6天，另输1次红细胞悬液1U。于2015年12月26日症状好转出院，当日血常规：WBC 13.55×109/L，N 56.7%，RBC 233×l09/L，Hb 60g/L．PLT 25×l09/L，可见红细胞碎片及畸形红细胞。出院 后未用药。随访2016年1月8日血常规：WBC 10.06×l09/L，N 55.5%，RBC 377×l09/L，Hb 96 g/L，PLT 23×l09/L，网织红细胞7.0%。2016年2月16日血常规：WBC 6.55×l09/L，N 54.8%，RBC420×l09/L，Hb 91 g/L，PLT 123×l09/L。2016年3月5日血常规：WBC 9.48×lO9/L，N 84.8%，RBC 531Xl09/L，Hb 120 g/L，PLT 237×l09/L，网织红细胞0.5%。于2016年4月曾因合并急性上呼吸道感染出现血红蛋白和血小板再次降低，外周血破碎红细胞阳性，未经输血治疗，感染控制10天后血小板恢复正常，3周后血红蛋白恢复正常。请上海儿童医学中心血液肿瘤科陈静主任会诊，2016年4月23日查二代测序未见有意义突变。2016年7月12日复查ADAMTS13活性<2.5%。根据患儿幼年发病，病史长，输注血浆，病情反复复发，ADAMTS13活性持续重度降低，考虑遗传性TTP可能，基因检查阴性不除外少见基因可能，目前患儿血常规维持正常，但不排除复发可能。