原发性中枢神经系统淋巴瘤合并干燥综合征和自身免疫性甲状腺炎一例

患者女，54岁，以“头晕、走路不稳5个月，进行性加重伴四肢无力1个月”为主诉于2017年11月入中国医科大学附属第一医院。患者5个月前无明显诱因出现头晕、走路不稳，于神经内科诊断“脱髓鞘病”，给予甲泼尼龙500mg/d静脉滴注，3d后改为240mg/d静脉滴注，此后每3天减半，直至减为60mg改为醋酸泼尼松口服，患者上述症状见好转，遂出院。家中继续口服醋酸泼尼松，每3天减5mg，减至40mg/d时出现头晕，恶心、呕吐胃内容物，四肢无力，行走需他人搀扶，症状进行性加重，随即出现言语不清，饮水呛咳及吞咽困难，视物不清及视物成双再次就诊。精神状态尚可，睡眠尚可，饮食欠佳，便秘，小便正常，近5个月体质量下降5kg。既往史：确诊干燥综合征2年，醋酸泼尼松2.5mg，2次/d；自身免疫性甲状腺炎1年，左甲状腺素钠片100μg/d；否认高血压、糖尿病、冠心病病史。查体：颜面红色丘疹，肿胀伴瘙痒感，结膜充血，舌面干，无舌乳头萎缩，有龋齿，左侧肘关节、右手近端指间关节、左侧肩关节压痛阳性；神志清醒，查体欠合作，小脑语言，发音构音不良，双侧瞳孔等大正圆，直径约3.0mm，光反应灵敏，双眼向各方向运动充分，旋转眼震。四肢肌力Ⅲ级，肌张力正常。双上肢腱反射正常，PSR（L：＋，R：＋），ASR（L：＋，R：＋），Babinski征（L：-，R：-），Hoffman征（L：-，R：-），痛觉、轻触觉、运动觉、位置觉、振动觉未见异常，余查体欠合作。实验室检查示：抗核抗体（ANA）1∶80，抗SSA抗体（＋＋＋），抗SSB抗体（-），抗Ro-52抗体（＋＋＋）；RF6.8U/ml（0-15）；免疫球蛋白IgG：22.80g/L（7.00-17.00）；FT3：3.14pmol/L（2.63-5.70），FT4：10.16pmol/L（9.01-19.05），TSH：17.791mU/L（0.35-4.94），TGAb：269.65U/ml（0-4.11），TPOAb：51.14U/ml（0-5.61）；余检验未见明显异常。腰椎穿刺示：压力80cmH2O（1cmH2O＝0.098kPa），总蛋白1811mg/L（120-600），葡萄糖6.5mmol/L（2.2-3.9），氯化物113mmol/L（120-132），细胞数6个（0-8），未见瘤细胞，隐球菌。唾液腺动态显像（ECT）提示双侧腮腺、颌下腺显影不良，摄取功能重度受损。甲状腺超声示：甲状腺体积小，回声减低，不均匀，网状，变形；双侧颈部淋巴结肿大，超声结构未见明显异常。颅脑MRI＋C示：双侧桥臂呈团片状长T1、长T2信号影，右侧桥臂膨隆明显，Flair呈低、高信号，周围可见水肿带，脑桥受压改变（图1A-C）；增强扫描右侧桥臂呈现“握拳样”强化，左侧小脑可见团状强化（图1D）。颅脑MRS示：病灶内及周围区域Cho峰明显升高，NAA和Cr峰明显减低，Cho/NAA升高，病灶内部分区域可见乳酸峰和脂质峰（图1E）。停用激素转入神经外科，全麻下行右侧小脑淋巴瘤切除术，活检病理镜下可见瘤细胞弥漫呈片状分布，细胞核深染，异型性可见，局部伴出血；免疫组化提示非霍奇金B细胞淋巴瘤，形态学符合小B细胞淋巴瘤，Ki-67指数高，倾向小B向大B转化（图2）。甲状腺、胸、腹部等其余脏器均未见淋巴瘤。诊断：原发性中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphomas，PCNSL）。术后2d颅脑CT示：右侧枕骨局部骨质缺如，周围软组织肿胀，可见钉皮影，部分颅板下可见积气影及斑片状混杂低密度影，余双侧大脑半球、脑干未见异常密度改变（图3）。患者术后状态较差，偶有肢体抽搐，进食困难，因经济原因暂未行放化疗治疗，遂出院。出院一周后随访，患者死亡。

讨论

研究发现，SS患者发生淋巴瘤的风险是正常人群的44倍，其最常见的淋巴瘤组织类型是黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤（MALT）（65%）。目前，SS病程中发展淋巴瘤的机制尚不十分清楚，主要的临床预测因素有：持续唾液腺肿胀、淋巴结病、皮肤受累特别是明显的紫癜；相关生物学预测因子有：混合性冷球蛋白血症、低C4水平、淋巴细胞减少（CD4＋/CD8＋T细胞<0.8）、血清和尿中出现单克隆球蛋白成分、类风湿因子（RF）转阴等。本患者出现淋巴瘤时已确诊SS 2年，比文献报道的从原发性SS到确诊NHL约7.5年提早5年之久，提示SS存在相关临床及生物学预测因子需高度怀疑淋巴瘤可能。该患者皮肤受累，出现斑丘疹，关节疼痛明显，入院时抗核抗体、抗SSA、抗Ro-52强阳性以及免疫球蛋白IgG升高均提示SS病情活动。此外，其确诊SS时RF为20.10U/ml，本次入院RF降至6.8U/ml（即RF转阴）提示RF＋B细胞向单克隆淋巴瘤转化，是SS发展淋巴瘤重要的预测因素。因此，我们推测PCNSL可能是在SS基础上发展而来。

PCNSL是指起源于脑实质、脑膜、颅神经、脊髓及眼睛，在诊断时显示无全身淋巴瘤证据的非霍奇金淋巴瘤（NHL），临床十分罕见，好发于50岁以上的中老年人，常见于免疫抑制状态患者，其中最常见于AIDS，其次是器官移植后免疫抑制剂的大量应用，常与EB病毒感染有关。唾液腺（腮腺和颌下腺）作为疾病的靶器官，是原发性SS发生MALT最常见的部位，临床上多表现为持续性腮腺肿大。但该患者在整个SS发病中未见腮腺肿胀进展，仅表现为皮肤丘疹和关节压痛，辅助检查抗核抗体、抗SSA、抗Ro-52强阳性是SS疾病活动表现，最终病理不是MALT，虽然未行唇腺活检病理检查，考虑唾液腺淋巴瘤浸润可能性较小。SS合并PCNSL国外仅见个案报道。而本例SS和HT发展为PCNSL国内罕见。自身免疫性炎症与淋巴增生疾病之间的界限有时难以界定。本文两种自身免疫性疾病，任意一种均可以导致淋巴瘤生成，结合本患者此次淋巴瘤发生可能与SS最相关，因为原发性SS患NHL是所有风湿性自身免疫性疾病的风险最高的。此外，患者血清RF水平由确诊干燥综合征的20.10U/ml（阳性）至出现淋巴瘤的6.8U/ml（阴性）是SS发展淋巴瘤重要的预测因素，且患者本次入院时有明显的SS疾病活动表现。

综上所述，自身免疫性疾病并发症多样，淋巴瘤是其常见的且严重的并发症，其中发病风险最高的是原发性干燥综合征，可能与慢性炎症刺激和B细胞的异常活化等有关。自身免疫疾病发展成为淋巴瘤不仅出现在淋巴结、唾液腺、皮肤等部位，还可累及中枢神经系统。因此，当干燥综合征等患自身免疫疾病患者临床上出现持续唾液腺肿胀、淋巴结病、皮肤紫癜、冷球蛋白血症、低C4补体水平、类风湿因子转阴等情况，要高度警惕发展淋巴瘤可能，避免漏诊，延误治疗时机。