鼻眶脑毛霉菌病诊断及治疗 (附1例报告)
毛霉菌病是由毛霉菌引起的一种机会性严重感染, 主要表现为急性化脓性炎症, 临床表现无特异性, 主要因感染部位而呈现不同症状。由于人口老龄化、抗菌药物广泛使用、糖尿病、酸中毒、器官移植及免疫抑制剂应用等危险因素的存在, 使该病的发病率呈上升趋势[1]。鼻眶脑毛霉菌病(rhino-orbitocerebral mucormycosis, ROCM) 是真菌在侵犯鼻腔、鼻窦粘膜的同时伴有眼眶和颅内的侵犯[2]。起病较急, 病情较重, 死亡率高, 多难以早期诊断而延误治疗时机。
现报道1例ROCM患者, 同时回顾近些年国内外关于该病的文献报道, 并对临床表现和实验室检查加以分析, 希望能对该病的早期发现有所帮助。
1临床资料
患者, 男, 22岁, 以“头晕、头痛、发热15d”之主诉入院。患者15d前受凉后出现头晕、头痛, 咽痛, 伴发热, 体温最高达40.5℃, 恶心、呕吐, 意识模糊, 四肢无力, 口角歪斜, 言语不清, 左眼肿痛, 视物模糊, 口腔溃疡, 在当地医院查随机血糖高达18mmol/L;头部MRI示:左侧颞叶、左侧小脑及桥脑左侧见斑点状异常信号影;眼眶CT示:双眼球及眼眶CT平扫未见异常, 双侧蝶窦、左额筛窦及上颌窦炎;脑脊液检查中糖、氯化物升高, 潘氏试验(+) , 细胞总数220×106/L, 单核细胞数55×106/L, 中性粒细胞比率45%, 淋巴细胞比率55%。诊断为: (1) 颅内侵袭性真菌感染, 海绵窦综合征; (2) Ⅰ型糖尿病并酮症酸中毒; (3) 颅内静脉血栓待排; (4) 真菌性败血症; (5) 左上颚真菌感染。给予伊曲康唑、利巴韦林、阿昔洛韦、左氧氟沙星、头孢尼西钠、头孢他啶、甲泼尼龙琥珀酸钠、甘露醇、呋塞米、依达拉奉等药治疗后体温逐渐降至正常, 头晕、头痛症状减轻, 神志转清, 但左眼肿痛及口腔溃疡症状无明显改善, 故转诊至我院。入院时情况:发热, 体温最高39.1℃, 烦躁, 易饥饿, 间断头痛, 左眼球突出 (见图1) , 左眼球活动受限, 左眼球结膜充血、水肿, 角膜水肿、浑浊, 左侧瞳孔散大, 直径约5~6mm, 左侧直接间接对光反射消失, 左眼裂变小, 左额纹消失, 左眼不能闭合, 左额顶部痛触觉减退, 左侧角膜反射消失, 左侧鼻唇沟变浅, 示齿右侧口角低, 鼓腮漏气, 左侧气导、骨导均缩短, 吞咽正常, 发音不清, 咽反射消失, 左上颚部可见大片黑色坏死组织 (见图2) , 四肢肌张力低, 双上肢肌力Ⅴ级, 双下肢肌力Ⅳ+级, 右侧Babinski征阳性, 脑膜刺激征阴性。
实验室检查:血糖在12~20mmol/L, 血常规:WBC8.81×109/L, PLT394×109/L, NEUT75.24%;尿常规:尿糖 () , 酮体 (-) ;糖化血红蛋白12.5%;脑脊液压力220mm H2O,蛋白定性 (-) , 细胞总数52×106/L,白细胞计数10×106/L, CSF糖升高;脑脊液细胞学:淋巴细胞50%(100) , 单核细胞7% (14) , 浆细胞0.5%(1) , 嗜中性粒细胞42.5% (85) , 提示炎性反应;头部MRI+DWI示:中脑左侧、左侧大脑脚、临近左侧小脑半球及左侧颞极大片状异常信号 (见图3) 。鼻窦CT示左侧副鼻窦炎 (见图4) 。入院2d后行口腔坏死组织病检:口腔真菌感染 (毛霉菌可能) , 镜下可见真菌菌丝 (见图5) 。
入院后予以补液、胰岛素降糖、脱水降颅压、纠正电解质紊乱、抗感染及对症支持等治疗。入院第2天请内分泌科医师会诊考虑患者年轻, 血糖升高明显, 考虑诊断Ⅰ型糖尿病, 左眼球红肿、突出, 口腔上颚可见大片坏死灶, 高度怀疑合并毛霉菌感染侵入颅内。入院第3天在耳鼻喉科及口腔科协助下取材进行病检, 并予以两性霉素B脂质体 (锋克松) 静点, 起始剂量5mg/d, 观察无明显副反应, 遂每日增加5mg, 至每天40mg维持, 1w后病检组织镜下可见霉菌丝, 确诊为毛霉菌感染, 患者逐渐神志较前清楚, 吐字转清, 应答切题, 指令性动作完成尚可, 肌力较前恢复,但左眼视力逐渐下降, 从可数指逐渐发展到无光感, 且逐渐由左侧额顶部发展到整个左侧面部痛触觉减退。20d后患者家属因经济困难自动出院, 共用两性霉素B脂质体610mg。近2年随访病情平稳。
2讨论
本病例有以下临床特点:该患者年轻, 在外地打工, 饮食卫生状况差;发病后才发现患有糖尿病, 且发展到酮症酸中毒, 血糖控制较差;病情进展较快;转入我院时左眼球突出、固定, 上眼睑下垂, 直接及间接对光反射消失, 上颚部可见大片黑色坏死组织;左侧周围性面瘫, Ⅱ-Ⅷ对脑神经均受损。头部MRI可见患侧颞叶、桥脑、桥小脑角梗死, 鼻窦CT可见同侧上颌窦、筛窦积液。实验室检查见血中性粒细胞比例增高, 血糖增高, 尿酮体阳性, 血气分析有代谢性酸中毒, 脑脊液压力高, 淋巴细胞、嗜中性粒细胞比例增高。
毛霉菌属接合菌纲, 毛霉目, 最常见致病菌为毛霉科中的根霉菌属、毛霉属、根毛霉属、瓶霉及腐化米霉菌属等[3], 其广泛存在于自然界, 形态为白色管状菌丝和黑色球形孢子, 宽6~50μm, 壁厚薄不均, 长约15~20mm,无分隔或偶见分隔, 少分支或直角分支, 为需氧菌。在正常情况下, 毛霉菌为腐物寄生菌, 广泛存在于自然界, 如陈旧的面包、馒头、腐烂的水果和蔬菜表面、污物及粪便等, 有时也存在于室尘中, 偶也为健康人呼吸道及消化道寄生菌, 其可通过空气、尘埃及饮食传播, 以芽孢的形式进入体内。毛霉菌有极强的侵犯力和亲血管性, 它一旦在感染部位生长繁殖, 可迅速侵犯周围的血管 (特别是小动脉), 通过血管扩散到鼻窦、眼球或颅脑, 所到之处, 无论是皮肤、黏膜、肌肉、神经、眼球或脑组织, 都会迅速形成黑色坏死病灶, 对宿主造成致命损害。菌丝侵入小动脉, 在血管壁中生长繁殖, 导致血管炎及血栓形成, 引起血管栓塞和组织缺血性坏死, 栓塞进一步加重了组织的缺氧和酸中毒, 也加速了毛霉菌的繁殖和感染的扩散, 并迅速形成大范围黑色坏死病灶, 使药物不能达到病变组织而导致治疗失败[4]。
毛霉菌属条件致病菌, 免疫力低下是致病的诱发因素。毛霉菌病的常见诱发因素有很多, 包括糖尿病伴或不伴酮症酸中毒、中性粒细胞减少症、恶性肿瘤 (如胃癌、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等) 、化疗及免疫抑制剂的应用、器官移植及抗排斥治疗、骨髓及外周血干细胞移植、烧伤、外伤、儿童营养不良等。糖尿病患者尤其伴有酮症酸中毒者易发生鼻眶脑毛霉菌病。正常宿主抵抗毛霉菌的主要防御机制是通过巨噬细胞吞噬作用和氧化杀伤机制杀死真菌孢子, 而免疫力低下和糖尿病患者的巨噬细胞往往因功能降低而无法抑制被吞噬的孢子发芽。研究发现糖尿病小鼠模型的血清可促进孢子发芽[5], 也有研究发现糖尿病酮症酸中毒患者的血清能促进毛霉菌生长[6]。酸中毒能一时性地阻断血清转铁蛋白结合铁的能力, 释放出的游离铁增加真菌的繁殖力。真菌体内的酮还原酶还能使毛霉菌在新陈代谢过程中利用宿主体内的酮体, 从而增加了宿主对真菌的易感性[7];此外, 高血糖和血清p H值低下减弱了中性粒细胞对菌丝的趋化性和黏附性, 也减弱了肺泡巨噬细胞对芽孢和菌丝的抑制作用[5]。
毛霉菌病病程复杂, 进展迅速, 死亡率高, 临床表现错综复杂, 一般分为6型:鼻眶脑型、肺型、胃肠型、皮肤型、血源播散型、病灶型, 其中鼻眶脑型者占36.4%, 肺部感染约占30.3%, 其他类型约占33.3%。毛霉菌侵入人体的途径以鼻腔和呼吸道为主, 上颌窦为鼻窦中最易受感染的部位, 也是发病率最高的部位, 其次是筛窦、蝶窦。
本病例属于鼻眶脑型, 鼻眶脑毛霉菌病 (ROCM) , 由Grogery于1943年首次报道[8], 目前根据发病部位的不同将发生于鼻、眼眶、颅脑的毛霉菌病称为鼻毛霉菌病、鼻眶毛霉菌病及鼻眶脑毛霉菌病, 恰当反映出其典型病程通常起始于鼻腔、鼻窦, 最终累及到眼眶和脑[9]。
ROCM以眼部表现为首发症状, 主要表现为眼球突出, 眼周肿胀, 眼球活动障碍, 视力下降甚至失明, 眶周红肿;鼻部以鼻塞、流涕或鼻衄等症状最为突出;颅脑受累主要表现为持续性头痛、意识障碍、偏瘫或癫痫等。患者可伴随面部肿胀、麻木, 面部局部皮肤溃烂, 局部有黑色坏死样焦痂形成, 上颚黑色焦痂或溃疡。以上临床表现的病理基础主要有两方面:一是真菌侵入组织中, 引起机体炎症反应,形成肉芽肿;二是真菌侵犯血管, 使血管内血栓形成, 造成组织缺血性坏死。Talmi YP根据患者的生存率提出了ROCM的分期:Ⅰ期病变局限于鼻腔, 组织侵犯轻微;Ⅱ期病变局限于鼻腔、同侧鼻窦和眼眶;Ⅲ期病变累及颅内结构, 合并意识丧失或偏瘫, 病变累及双侧, 皮肤坏死, 腭部受损[10]。
影像学上根据病变累及的部位表现为上颌窦、筛窦炎性反应, 骨质破坏, 软组织肿胀;眼球突出, 球后眶周组织异常, 海绵窦栓塞等;实验室检查可见血白细胞数增高, 血糖增高, 尿酮体阳性, 血气分析有代谢性酸中毒, 脑脊液检查白细胞增多。其中鼻腔或鼻窦内黏膜组织活检找到菌丝是诊断毛霉菌病的金标准。受检组织可以通过手术或是针刺取得, 将新鲜组织浸于10%的氢氧化钾溶液中,由于氢氧化钾只消化组织碎片, 不消化菌丝, 即可在镜下检出菌丝。HE染色镜下可见大量较粗无隔、孢芽垂直样分出的菌丝, 嗜银染色更显著。实验室培养可作为佐证, 但培养阳性率较低和培养周期较长等因素给早期及时确诊毛霉菌病带来一定的困难。培养阳性结果支持诊断, 阴性结果不能除外诊断。由于环境中常有污染的毛霉菌, 故直接镜检往往较培养更有意义[11]。
治疗: (1) 首先应积极治疗糖尿病, 纠正酸中毒, 提高患者的抵抗力。 (2) 两性霉素B是惟一被证明具有临床疗效的药物, 如能耐受应尽快采用大剂量, 1~1.5mg·kg-1·d-1,病情稳定后可隔日给药, 治愈约需2~5g。有报道部分患者还采用了局部药物灌洗, 主要是考虑到病变部位常存在血管栓塞, 全身用药难以达到病变部位。目前广泛应用于临床的两性霉素B脂质体 (商品名:锋克松) 不仅肾毒性较低, 且可直接作用于靶器官, 所需剂量较小而疗效却大为提高。 (3) 清创术对毛霉菌病具有一定疗效, 对病变局限于外周者疗效显著, 彻底地清创, 术中应达到组织切片中未再找到霉菌的深度, 这对毛霉菌病的治疗具有极大的价值, 但对病变已经累及中枢神经系统的疗效较差。 (4) 高压氧治疗能明显提高疗效。Garcia-covamlbias等[12]报道高压氧可能是毛霉菌病患者接受正规手术和抗真菌药治疗后的一个非常有用的辅助治疗手段。其可能的机制为高压氧能加强白细胞的防御能力, 而且能够抑制真菌孢子的出芽和菌丝的生长。还有研究证明, 高压氧能增强两性霉素B的效力, 加速受损组织的愈合。但高压氧是否对治疗毛霉病有效尚缺乏可靠的临床前瞻性研究。
若不进行治疗, 毛霉菌患者的总生存率仅为3%。若治疗, 单纯两性霉素B治疗为61%, 手术及药物联合治疗为70%。不同临床分型的死亡率不尽相同:鼻脑型25%~62%、肺型76%~87%、播散型90%~100%、胃肠型85%、皮肤型15%[13]。
ROCM如能早期诊断, 积极治疗, 并不乏存活甚至于痊愈者, 但由于其罕见, 常被误诊, 不少病例是在临终前甚至死后尸解时才被确诊, 故病死率极高。本文的意义在于提醒临床医师在易感人群中特别是糖尿病患者出现高热、眼部和眶周疼痛、眶周红肿、视力下降、眼球突出、眼球活动障碍、上睑下垂、鼻窦炎及持续性头痛等症状, 查体发现鼻腔、鼻窦或上颚有黑色焦痂, 并且病情发展迅速时要考虑本病, 进行必要的检查, 慎重应用广谱抗生素,以免导致或加重特殊菌种的感染。诊断主要根据临床表现、病原菌检查及病理切片中发现真菌菌丝等特点, 特别是血管壁内的菌丝对确诊有意义[3]。通过该病例作者认为在此种状态下, 可以一方面积极进行诊断检查;另一方面在等待真菌培养结果的同时, 在积极控制原发病的基础上, 可试用抗真菌药物。
图1 患者左眼球突出, 眼眶红肿
参考文献（略）