看图识病（204）：眼眶突出和眼睑肿胀
一名54岁女性，有1年缓慢进行性左眼眶突出和眼睑肿胀的病史，现在伴有头痛。
没有对比MR图像的轴向T1（A）和带有对比MR图像的轴向T1（B），表现为T1低型号，均一增强，眼眶内肿块（星号）在颅内延伸至左海绵窦（蓝色箭头），从而显示左侧眼球突出并包裹着颈动脉，而腔静脉未缩小。
颞极前部的左中颅窝也有颅内延伸，伴有硬脑膜增厚和增强（红色箭头）。左筛窦中部和后部气囊细胞和左蝶窦也有延伸（黄色箭头）。
带有对比MR图像的冠状T1（C）和带有脂肪饱和MR图像的冠状T2（D）显示，眶内肿块（星号）主要是T2低信号，而T2高强度信号区域较小。肿块吞噬了上直肌和睑上睑肌，与上斜肌和泪腺密不可分。视神经鞘复合体下方移位（白色箭头），前颅窝左额叶下有颅内延伸，硬脑膜增厚和增强(红色箭头)。
答案：眼眶黄色瘤(成人发病黄色肉芽肿)
成人眼眶黄色肉芽肿病的临床研究进展
0 引言
成人眼眶黄色肉芽肿病 (AOXGD) 是一种少见且病因和发病机制不明的非朗格汉斯组织细胞增多病 (Ⅱ型) , 以脂质丰富的非朗格汉斯组织细胞增生、Touton巨细胞的病理表现为特征。
病变常发生于眼睑皮肤、泪腺、眶周组织等眼附属结构, 部分可累及骨、心肺等其他器官和组织。
该病根据累及范围和临床特征可分为以下四个亚型:成人起病的黄色肉芽肿 (adult-onset xanthogranuloma,AOX) 、坏死性黄色肉芽肿 (necrobiotic xanthogranuloma, NBX) 、Erdheim-Chester脂质肉芽肿病 (Erdheim-Chesterdisease, ECD) 和成人起病的眶周黄色肉芽肿合并哮喘型 (adult-onset asthmaand periocular xanthogranuloma, AAPOX)。
成人眼眶黄色肉芽肿病临床上较少见, 根据全球现有的病例报道来看, 该病可发生于17~85岁人群, 男女发病率无显著差异。
NBX为其最常见亚型, 其次是ECD和AAPOX, 而AOX相对最少。
1 发病机制
目前关于AOXGD的致病机制仍不明确, 研究也较少。
1971年Balfour等报道1例幼年型黄色肉芽肿患者 (11周龄的男婴) , 从其累及的唾液腺组织中发现了巨细胞病毒的感染征象。无独有偶,Vasconcelos等在2001年于幼年型黄色肉芽肿的口腔病灶中用免疫组织化学的方式证实了巨细胞病毒抗原存在于组织细胞中。这些发现提示黄色肉芽肿病的致病因素可能与病毒感染有关。
此外, 在幼年型黄色肉芽肿的组织和外周血中还发现染色体不稳定。因此有学者推测, 染色体异常可造成遗传缺陷, 抑或是这些畸变是细胞对环境因子 (如病毒) 反应的结果, 随后启动组织细胞的增殖。
AOXGD的亚型AAPOX的临床特点之一为, 并发成人起病的支气管哮喘, 也有学者推测该病与全身免疫系统紊乱有关。
NBX中超过80%的患者合并副蛋白血症,主要为Ig G单克隆丙种球蛋白病, 这一特点也引发学者们猜想, 认为副蛋白可能为主要的致病因子, 或作为促进巨细胞肉芽反应的辅因子。
总体而言, 无论是哪一亚型, 关于AOXGD明确的发病机制目前尚不清楚。
2 临床表现
成人眼眶黄色肉芽肿病眼部的临床表现与眼睑黄色瘤相似, 但眼睑黄色瘤多表现为单侧或双侧近内眦处眼睑皮肤的黄色肿块, 边界清, 皮下脂质明显。
AOXGD表现为双眼睑皮肤局限或弥漫的黄色浸润, 通常高出皮面, 伴双眼上睑和 (或) 下睑无痛性水肿, 另可出现泪腺肿大、泪腺脱垂、干眼等体征 (图1) 。眼睑黄色瘤与AOXGD可根据病理学特征进一步鉴别。
AOX累及的范围仅限于眼睑的皮肤和皮下组织, 通常表现为眼睑黄色瘤样改变, 可伴眼睑浮肿, 没有其他组织器官的病变。
此亚型相比其他亚型的区别主要在于它的局限性和自限性, 通常不需要激进的治疗措施, 可手术切除局部病灶。
NBX除眼眶外, 可累及全身多个组织,如心脏、呼吸道、脾脏、肾脏、卵巢、肝脏、骨骼肌和中枢神经系统。最常累及双侧眼睑、眼眶前段和眶周组织, 病灶最初为局限的黄色瘤, 随着病程进展, 超过40%的患者皮肤病灶出现溃疡, 溃烂面积从0.3cm2至最大25cm2均有报道。
最常见的病变部位为眶周, 可侵及任一侧眼睑, 超过80%的患者合并面部、躯干或四肢其他部位的皮肤病灶。
约80%的患者合并全身免疫系统障碍, 即单克隆副蛋白血症 (绝大多数为Ig G丙种球蛋白血病) 、低补体血症和冷球蛋白血症, 部分患者合并恶性血液系统疾病, 如多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤等。患者从发现眼部病灶到出现血液系统合并症的平均时间为2.4a。
因此临床医师应注意监测此类患者的血清蛋白水平。
AAPOX同样表现为双眼眼睑皮肤局部凸起甚至硬化的黄色斑块, 可侵犯至眼眶前段的脂肪、泪腺和眼外肌, 不累及眶后段, 因此无视力下降, 累及泪腺的患者可出现干眼症状。
目前仅有不到40例的病例报道, 患者年龄为22~74岁, 男性的发病率约为女性的2倍。大多数患者合并晚发的哮喘史, 较多患者有慢性鼻窦炎, 血清学发现嗜酸性中性粒细胞及Ig E蛋白水平升高。
除哮喘外, 患者常合并淋巴结病和 (或) 副蛋白血症, 而很少有淋巴增生性疾病或其他器官的累及。合并的血液系统疾病常为慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤。
AAPOX的血液系统合并症和NBX很相似,因此有学者提出猜想, NBX和AAPOX可能是同一个亚型的两段病程。
图1：AOXGD表现为双眼睑皮肤局限或弥漫的黄色浸润, 通常高出皮面, 伴双眼上睑和 (或) 下睑无痛性水肿。
ECD是4个亚型中全身累及范围最广、预后最差的一型, 目前全球约有600多例患者被报道, 患者年龄大多集中于50~70岁, 平均死亡年龄为56岁, 生存期2.3a。
ECD眼部病灶可侵及眼眶后段, 呈弥漫性分布, 临床表现为眼睑皮肤的黄色沉着、眼睑浮肿、突眼、眼球运动受限、球结膜水肿, 累及视神经时造成视力下降。
该病除眼眶和皮肤外, 还主要累及四肢长骨、中枢神经系统、腹膜后腔、心脏、肺、肝、脾脏等全身脏器, 另有个别患者累及睾丸、甲状腺和淋巴结。
74%的患者有骨累及, 且多伴有骨骼关节疼痛的症状, 常出现在股骨及胫骨。通过骨显像可发现四肢长骨对放射性同位素的吸收增强, 累及干骺端和骨干部分, 并可出现对称性骨硬化的表现。
25%的患者在发病时即出现神经系统体征, 50%随着疾病进展将累及中枢神经系统, 可出现尿崩症、眼球震颤、突眼、癫痫和小脑障碍的症状。
心肺的累及可造成心包积液、胸腔积液、心肌病或间质性肺病, 这些部位的浸润程度通常预示着较差的疾病预后。近年研究发现, 54%ECD患者中有BRAF V600E基因突变, 因此基因检测可为诊断疾病提供有力依据。针对该基因的靶点治疗药物维罗非尼也在临床试验中证实有效。
ECD相较于其他AOXGD亚型更常累及全身器官, 且有特异的基因突变, 不少学者认为该病应和其他亚型明显区分开来。然而ECD的诊断首先建立于病理诊断之上, 其病理表现符合AOXGD共同病理特征, 纤维化的比例通常比其他亚型高。
由于该病累及全身系统且预后较其他AOXGD较差, 当发现双眼眶区弥漫性病变时, 临床工作者应警惕ECD的诊断。
AOXGD患者的影像学检查如CT/MRI可显示受累部位的变化, 如眼睑组织增厚、泪腺增大、眼外肌肥厚、眶脂增多或异常信号影。
AAPOX的CT表现为眶前段的组织增厚, 偶有向后累及眼外肌或眶脂, 视神经通常不受累。眼睑部位的病灶在MRI上显示为T1低信号 (图2) , 通常有眶前段脂肪受累的表现。
图2：图1患者的MRI影像A:左侧上睑软组织增厚, 边界不清, T1WI低信号;B:左侧上眼睑软组织增厚影在T2WI上呈高信号。
3 病理特点
所有AOXGD的亚型享有共同的病理学特征:组织中可见大量单核泡沫细胞和分散或聚集的淋巴细胞、浆细胞和Touton巨细胞, 存在不同程度的纤维化。
各亚型之间的细微区别在于淋巴细胞的聚集程度、Touton巨细胞的数量、纤维化程度和细胞坏死程度。
栅栏样上皮样细胞坏死是NBX的特征性表现;分散的淋巴滤泡中出现活跃的生发中心则是AAPOX的特征。眼睑黄色瘤的病理特征表现为大量泡沫细胞 (也称为黄色瘤细胞) 浸润真皮层, 无Touton细胞。
免疫染色结果为CD68、CD163、凝血因子XⅢa阳性, S-100、CD1a、CD21、CD35阴性。个别幼年型黄色肉芽肿病报道有S100阳性和凝血因子XⅢa阴性。淋巴浸润部位的生发中心显示CD20阳性, Bcl-2阴性, 滤泡旁T淋巴细胞为CD3阳性, 且CD8也多呈阳性。
4 AOXGD的治疗进展
因成人眼眶黄色肉芽肿病发病率低, 目前治疗方案均属于经验性。治疗方式分为局部或全身使用糖皮质激素治疗、手术治疗、放疗、免疫抑制剂、干扰素-α和化疗药物的应用。
大部分专家首选全身糖皮质激素治疗。London等认为口服泼尼松1mg/(kg·d) , 根据疗效逐渐减量至维持剂量对此类患者有效。病灶内注射糖皮质激素的疗法也应用于AOX、NBX的患者, 研究显示患者经局部注射后眼睑和眶前段的病灶有显著改善。
一项迄今最大的病例分析显示, 手术治疗AAPOX患者的成功率为75%(8例中有6例成功)。
对于局限的病灶, 手术可达到治疗效果, 但对于系统性疾病AAPOX、NBX、ECD而言, 多数患者在6~12mo内将会复发。
放疗对于AOXGD是否有效目前还存在争议。一项调查分析显示, 放疗对9例NBX中的6例患者有效;而Ebrahimi等报道了4例对初始激素治疗反应差的患者使用放疗后, 3例患者出现病情加重, 提出放疗对于AOXGD患者无可靠的改善作用。
若单用糖皮质激素治疗不能有效地控制疾病的进展, 加用免疫抑制剂如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环磷酰胺、环孢素等, 或合并丙球蛋白病的患者加用化疗药物能够起到更明显的效果。
Bijlsma等对13例确诊的AOXGD患者使用泼尼松0.5~1mg/ (kg·d) 加硫唑嘌呤1~2mg/kg·d, 每周逐渐减量至泼尼松10mg/d, 硫唑嘌呤以最小维持剂量或停药。
所有患者均有改善, 其中坚持服药的5例患者病情缓解并趋于稳定, 眼部体征消失。一些化疗药物如克拉屈滨被应用于ECD的治疗, 短期内可改善症状, 然而无法阻止ECD的病情进展。
近年来, Arnaud等研究了53例ECD患者使用干扰素-α的效果, 结果显示以300万U每周3次的剂量能有效缓解病情, 并可显著提高患者生存率。
5 AOXGD与Ig G4相关性眼病的鉴别
近年来, 随着Ig G4相关性疾病 (Ig G4-relateddisease, Ig G4-RD) 的诞生, 有不少研究发现Ig G4-RD和AOXGD两种疾病间存在一些联系。Ig G4-RD是一种免疫介导的纤维炎症性系统性疾病, 常累及多个器官, 主要好发于胰腺、胆道、唾液腺、泪腺、腹膜后组织和淋巴结。
共同特征为肿块形成, 组织损坏, 甚至受累器官衰竭。大部分患者血清中Ig G4水平升高, 组织和器官中可见大量Ig G4阳性淋巴细胞弥漫性浸润, 多灶性纤维化和闭塞性静脉炎。
在眼部常见的发病部位为泪腺、眼外肌、眶内软组织, 大多数患者因双侧泪腺的无痛性肿大而就诊。
目前公认的诊断标准为2012年Ig G4-RD诊断标准: (1) 临床检查显示单一或多个器官特征性弥漫/局灶性增大或肿块; (2) 血清Ig G4水平增高 (≥1.35g/L) ; (3) 组织病理学为大量淋巴细胞、浆细胞浸润和纤维化, 以及Ig G4阳性浆细胞浸润 (Ig G4阳性浆细胞/Ig G阳性浆细胞>40%, Ig G4阳性浆细胞>10个/高倍视野, 泪腺中应>50个/高倍镜视野) ;并除外其他自身免疫病和恶性肿瘤。明确诊断: (1) + (2) + (3) ;很可能诊断: (1) + (3) 或 (1) + (2) 。
不少病例报道发现, 眼眶黄色肉芽肿病的患者病理学检查中可发现增多的Ig G4+浆细胞。Verdijk等回顾16例AOXGD患者, 发现其中8例病理标本的Ig G4+细胞数量满足Ig G4-RD病理诊断标准, 2例患者发现眼眶外病灶, 1例患者血清Ig G4>1.35g/L, 认为组织中Ig G4+细胞数量的增加是AOXGD的常见病理学表现。有AOXGD合并眼眶外Ig G4相关性疾病的案例被报道, Ig G4-RD分别累及胰腺、胆道和唾液腺。
London等对3例AAPOX患者的眼睑和泪腺组织进行病理分析, 得出该3例患者满足Ig G4相关性眼病的病理标准, 2例满足Ig G4-RD的诊断标准, 1例因血清Ig G4不高被列为很可能诊断。3例患者分别在脸颊、泪腺、淋巴结有Ig G4-RD累及。
AAPOX患者常合并过敏性鼻炎、哮喘, 血清Ig E水平升高, 对糖皮质激素的反应良好, 这些是和Ig G4-RD相同的临床特征。因此, 他们认为AAPOX可能属于Ig G4-RD的疾病谱。
综上, 成人眼眶黄色肉芽肿病与Ig G4-RD在临床表现和组织病理上都有共同点, 把握两者的不同是进行鉴别诊断的关键。
6 总结
成人眼眶黄色肉芽肿病在临床上较为罕见, 诊断与治疗都存在一定的挑战。
诊断主要根据眼睑皮肤、眼眶的临床表现, 表现为双眼睑皮肤局限或弥漫的黄色浸润, 似眼睑黄色瘤样改变, 可伴泪腺肿大、干眼等体征。
辅助检查包括眼眶CT或MRI、血清蛋白水平检测, 疑似合并血液系统疾病时需行骨髓细胞学、骨扫描检查, 确诊依赖于病理学检查, 须存在特异的单核泡沫细胞、淋巴细胞、浆细胞和Touton巨细胞。治疗首选糖皮质激素, 对于疗效较差或激素不耐受的患者使用免疫抑制剂。
手术治疗可用于AOX和局限的APPOX, 但对于有系统累及的NBX和ECD,手术的疗效甚微。
文献出处：张嘉莹,李瑾.成人眼眶黄色肉芽肿病的临床研究进展[J].国际眼科杂志,2017,17(12):2274-2277.