无药可医？癌症治疗新希望：CAR-T细胞疗法
笑对人生 照亮黑暗
2012年，美国率先开创CAR-T细胞治疗技术，其对那些已无药可治的患者的有效率可达80%以上。该治疗技术与其他肿瘤免疫治疗技术曾被世界著名的《科学》杂志评为2013年十大科技进展之首 。
2017年8月30日，美国FDA批准嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法Kymriah上市，用于治疗难治或至少接受二线方案治疗后复发的B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）。
2017年10月18日，美国FDA批准CAR-T细胞疗法Yescarta上市，用于治疗成人复发或难治性大B细胞淋巴瘤。Yescarta是全球第二款获批上市的CAR-T细胞疗法，同时也是第一个用于治疗非霍奇金淋巴瘤的CAR-T细胞疗法。
什么是CAR-T细胞疗法？
CAR-T细胞疗法就是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，英文全称Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy。这是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法，近几年通过优化改良在临床肿瘤治疗上取得很好的效果，是一种非常有前景的，能够精准、快速、高效，且有可能治愈癌症的新型肿瘤免疫治疗方法。
T细胞也叫T淋巴细胞，是人体白细胞的一种，来源于骨髓造血干细胞，在胸腺中成熟，然后移居到人体血液、淋巴和周围组织器官，发挥免疫功能。其作用相当于人体内的“战士”，能够抵御和消灭“敌人”如感染、肿瘤、外来异物等。
技术人员通过基因工程技术，将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR（肿瘤嵌合抗原受体），将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，即CAR-T细胞，它利用其“定位导航装置”CAR，专门识别体内肿瘤细胞，并通过免疫作用释放大量的多种效应因子，它们能高效地杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。
CAR-T细胞疗法适应症
CAR-T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤中的应用主要包括：
1.复发的急性B系淋巴细胞白血病（经过治疗缓解后再次发作），或者难治的急性B系淋巴细胞白血病（使用其他抗白血病治疗后病情没有缓解的）。
2.两种或两种以上方法治疗失败的大B细胞非霍奇金淋巴瘤等。
CAR-T细胞疗法在实体瘤中的应用主要包括卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、乳腺癌等。但相比血液类恶性肿瘤，实体肿瘤包含多变的间质细胞和复杂的肿瘤内部异质性。在实施CAR-T细胞疗法治疗方面仍然存在相当大的技术难题。
CAR-T细胞疗法流程
标准的CAR-T治疗流程主要分为以下七个步骤进行：
1.评估病人是否符合CAR-T治疗的适应症。
2.分离T细胞：通过外周血血细胞分离机从肿瘤病人血液中分离出单个核细胞，进一步磁珠纯化T细胞。
3.改造T细胞：用基因工程技术，把一个含有能识别肿瘤细胞且激活T细胞的嵌合抗原受体的病毒载体转入T细胞，即把T细胞改造成CAR-T细胞。
4.扩增CAR-T细胞：在体外培养以大量扩增CAR-T细胞。一般一个病人需要几千万，乃至几亿个CAR-T细胞，体重越大，需要细胞越多。
5.CAR-T细胞回输入人体：把扩增好的CAR-T细胞通过静脉回输到病人体内，开始进行肿瘤细胞免疫治疗。
6.监控反应：严密监护病人身体反应，尤其是细胞输入体内后一至两周内可能发生剧烈不良反应。
7.评估治疗效果：多在回输CAR-T细胞后第15天和第30天评估对原发病的治疗效果。
整个疗程持续5周左右，其中上述第一步到第三步需要2周，花费时间较长。
CAR-T疗法无疑为癌症治疗带来新希望，然而，这种疗法也有严重不良反应，主要是细胞因子释放综合征（也叫细胞因子释放风暴，CRS）和神经毒性。如果处理不及时可能会危及生命。所以输注CAR-T细胞后必须严密监测。
细胞因子释放综合征（CRS）发生的原因是由于大量CAR-T细胞输入体内，导致免疫系统被激活，释放大量炎性细胞因子，从而使人体产生严重不良反应。
该综合征的临床表现包括：高烧，发冷，恶心，疲劳，肌肉疼痛，毛细血管渗漏，全身水肿，潮红，低血压，少尿，心动过速，心功能不全，呼吸困难，呼吸衰竭，肝功能衰竭，肾功能损害等。
神经毒性的发生原因目前不是很清楚，可能与CRS有关。临床表现包括头痛，谵妄，语言的部分能力丧失，反应迟钝，癫痫发作，昏迷等，甚至因脑水肿引起死亡。
过敏反应也是可以预见的不良反应，主要是皮疹。其他反应无法跟CRS区分，对于呼吸困难，水肿，血压下降等症状临床会归于CRS反应。
Kymriah和Yescarta的受试者中有部分出现了严重的细胞因子释放综合症（CRS）以及神经毒性，因此两个产品的药品标签中均带有CRS和神经毒性的黑框警告。FDA为两个产品设立了风险评估和减轻策略（REMS），用于提示和教育医护人员细胞治疗产品的副作用。
罗氏的抗炎药Actemra在2017年8月份得到美国FDA批准,用于治疗2岁以上儿童和成人的细胞因子释放综合征，76.5%的患者CRS能够得到缓解。
案例：生命的奇迹
美国女孩Emily在五岁时被诊断患上急性淋巴白血病（简称：ALL），她身体里一种本来帮助身体抵御外界感染的免疫B细胞发生了癌变，在她体内野草一般扩散开来，更不幸的是，Emily的白血病对现有的化疗药物并不敏感。
在经历过急性淋巴性白血病两次复发后，命悬一线。但她的父母并没有放弃，他们找到了费城儿童医院，加入了诺华的一个I期临床项目（CTL019），并成为第一个细胞免疫疗法治愈的儿童白血病患儿。
Emily接受了一种实验性的白血病新疗法——免疫细胞疗法：医生从她体内分离具有癌症杀伤潜力的T细胞，通过基因工程改造让其带上一种癌症抗原特异性的嵌合性受体，使它们可以发现和攻击癌细胞，将这些细胞在体外扩增后再输入到小Emily体内。
被改造的T细胞进入体内后，在迅速杀死大量癌细胞的同时，也会瞬间在局部产生超大量的细胞因子，引起惊人的免疫反应，即细胞因子释放综合征（CRS），又称细胞因子风暴。这使得Emily在治疗的最初阶段出现了可怕的副作用，细胞在注射到体内后，Emily迅速发烧，血压骤降，重度昏迷，在重症监护室里靠呼吸机熬过了两周。
当时医生们已经觉得Emily不可能活下来了。但是，检测报告显示，Emily体内的IL-6蛋白激增，这表明她的免疫系统正在不断攻击自身。所以医生决定给Emily使用IL-6 受体单克隆抗体注射剂来阻止这种自身攻击。用药后几小时内，Emily的情况立即变好。第二天她醒过来时，正好是七岁生日。而且进一步检测结果显示，她体内的癌细胞完全消失了。
作为全球第一个接受实验性细胞疗法的儿童，Emily10岁时在白宫被奥巴马接见。医院护士曾对参与治疗的医生说，在所有的ICU病房里，她从来没见过任何一个像Emily一样病得如此严重，却又恢复得如此之快的病人。
参与治疗的医生表示，CAR-T技术在治疗白血病上是有效果的，其团队之前观测到经过改造的T细胞回输给患者后，产生作用的患者比例达到93%，一年及以后，这些回输的T细胞仍然有效作用的患者比例达到了78%的高治愈率。
但这种疗法是一项相当危险的技术，它的难点并不在前期的细胞治疗，而在后期的副作用处理及质量控制，而如何对T细胞进行基因层面的改造进而提升其杀灭癌细胞的能力，也是整个技术的难点之一。
CAR-T细胞疗法中国现状
2017年12月，南京传奇生物科技有限公司申报的LCAR-B38MCAR-T细胞自体回输制剂新药注册已被正式受理，这是我国首例获受理的CAR-T疗法。
2018年4月12日中国科大附属医院建立“肿瘤免疫治疗研究中心”。不久的未来，国内会有免疫治疗相关产品上市，治疗病种包括肺癌，淋巴瘤和黑色素瘤等诸多恶性病种。
除了严格的伦理学审核外，在整个细胞免疫治疗中可能出现的任何不良影响、死亡病例等，处理不当都会造成极大的舆论压力，但是在扫除了潜在危险因素后的CAR-T细胞免疫疗法，仍然将会是未来肿瘤治疗领域的一座里程碑。
治疗方案：CAR-T细胞疗法
试验类型：单臂试验
试验题目：一项Ⅰ/Ⅱ期用于评估嵌合抗原受体（CAR）修饰自体T细胞CCT301-38或CCT301-59在复发或难治性Ⅳ期肾细胞癌患者中安全性、耐受性和抗肿瘤活性的剂量递增和剂量扩展的临床试验
适应症：复发或难治性Ⅳ期肾细胞癌
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