不限癌种的首款“广谱抗癌药”拉罗替尼全球首仿上市！
2018年11月26日，美国FDA批准了拉罗替尼用于NTRK基因（包括NTRK1、NTRK2、NTRK3）融合的实体肿瘤成人及儿童患者，这是全球第一个获批上市的与肿瘤类型无关的“广谱”抗癌药。
TRK，即原肌球蛋白受体激酶 (tropomyosin receptor kinase) ，是调节细胞通讯和肿瘤生长的重要信号通路，而NTRK是编码TRK的基因。在罕见情况下，NTRK基因会与其它基因融合，导致TRK信号通路不受控制，因而促进肿瘤的生长。
2019年6月，拉罗替尼在中国香港上市，然而港版每月费用约为40万港币，高昂的价格令普通人望而却步！
2019年7月，孟加拉新锐药企Everest 经当地政府授权获批上市了商品名为“Laronib”的拉罗替尼通用版药物，这也是目前全球首款拉罗替尼仿制药！
商品名：VITRAKVI
通用名：Larotrectinib（拉罗替尼）
靶点：NTRK
厂家：Bayer 联合Loxo Oncology
规格：25mg/100mg（胶囊）、20mg/ml（口服液）
美国获批：2018年11月
中国香港上市：2019年6月
获批适应症：NTRK基因融合的实体瘤
推荐剂量：
对于体表面积大于1㎡的成人或儿童患者，推荐剂量为100mg每次，每天两次，与食物或不与食物同服皆可；
对于体表面积小于1㎡的儿童患者，推荐剂量为100mg/㎡（按体表面积计算）每次，每天两次，与食物或不与食物同服皆可。
在三个多中心、开放标签、单臂临床试验LOXO-TRK-14001 (NCT02122913)、SCOUT (NCT02637687)和NAVIGATE (NCT02576431)中，对NTRK基因融合的无法切除或转移性实体瘤儿童和成人患者接受拉罗替尼治疗的疗效进行了评估。
体表面积大于1㎡的成人或儿童患者，每次接受拉罗替尼100mg，每天两次；体表面积小于1㎡的儿童患者，每次接受拉罗替尼100mg/㎡（按体表面积计算），每天两次，最大剂量为100 mg。所有患者接受治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。
试验主要观察终点为客观反应率（ORR）和持续反应时间（DOR）。
图注：孟加拉Everest版拉罗替尼25mg
对疗效的评估是基于55名NTRK基因融合的实体瘤患者，他们的基线特征为：中位年龄45岁；22%的患者<18岁，78%的患者≥18岁；男性53%；67%为白人，7%为西班牙裔/拉丁裔，4%为亚裔，4%为黑人；ECOG评分为0~1(93%)或2(7%)；82%的患者有转移性疾病，18%的患者有局部晚期不可切除的疾病；98%的患者之前接受过癌症治疗，包括手术、放疗或全身治疗，在这些患者中，82%的患者先前接受系统治疗方案的中位数为2，35%的患者先前接受了三种或以上系统治疗方案；最常见的癌症是唾液腺癌(22%)、软组织肉瘤(20%)、婴儿纤维肉瘤(13%)和甲状腺癌(9%)；NGS检测到NTRK基因融合患者50例，FISH检测到NTRK基因融合患者5例。
试验结果表明，所有患者的ORR为75%，CR为22%，PR为53%；DOR≥6个月的患者比例为73%，DOR≥9个月的患者比例为63%，DOR≥12个月的患者比例为39%。
软组织肉瘤患者的ORR为91%，DOR范围为3.6个月~33.2个月；
唾液腺癌患者的ORR为83%，DOR范围为7.7个月~27.9个月；
婴儿纤维肉瘤患者的ORR为100%，DOR范围为1.4个月~10.2个月；
甲状腺癌患者的ORR为100%，DOR范围为3.7个月~27个月；
肺癌患者的ORR为75%，DOR范围为8.2个月~20.3个月；
黑色素瘤患者的ORR为50%，DOR范围为1.9个月~17.5个月；
结肠癌患者的ORR为25%，数据截止时患者的DOR为5.6个月；
胃肠道间质瘤患者的ORR为100%，DOR范围为9.5个月~17.3个月。
2例胆管癌患者中，一例患者疾病稳定，另一名患者未评估；1例阑尾癌患者疾病稳定；1例乳腺癌患者疾病进展；1例胰腺癌患者疾病稳定。
拉罗替尼最常见的不良反应有：疲劳（37%）、恶心（29%）、头晕（28%）、呕吐（26%）、咳嗽（26%）、便秘（23%）、腹泻（22%）、发热（18%）、呼吸困难（18%）、周围性水肿（15%）、体重增加（15%）、头痛（14%）、关节痛（14%）、肌痛（14%）、腹痛（13%）、肌无力（13%）、食欲下降（13%）、背痛（12%）、肢体疼痛（12%）、高血压（11%）、鼻塞（10%）、跌倒（10%）。
拉罗替尼最常见的3~4级不良反应有：体重增加（4%）、疲劳（3%）、腹泻（2%）、腹痛（2%）、呼吸困难（2%）、食欲下降（2%）、高血压（2%）、发热（1%）、恶心（1%）、头晕（1%）、呕吐（1%）、便秘（1%）、头痛（1%）、关节痛（1%）、背痛（1%）、肢体疼痛（1%）、跌倒（1%）。
拉罗替尼最常见的实验室异常数据有：ALT升高（45%）、AST升高（45%）、贫血（42%）、低白蛋白血症（35%）、碱性磷酸酶增加（30%）、嗜中性白血球减少症（23%）。
拉罗替尼最常见的3~4级实验室异常数据有：贫血（10%）、嗜中性白血球减少症（7%）、ALT升高（3%）、AST升高（3%）、碱性磷酸酶增加（3%）、低白蛋白血症（2%）。
在176例接受拉罗替尼治疗的患者中，53%的患者发生了不同程度的神经不良反应，其中6%为3级，0.6%为4级。3级神经不良反应包括谵妄(2%)、发音障碍(1%)、头晕(1%)、步态障碍(1%)和感觉异常(1%)。仅1例患者为4级脑病。导致剂量调整的神经不良反应包括头晕(3%)、步态障碍(1%)、谵妄(1%)、记忆障碍(1%)和震颤(1%)。
图注：孟加拉Everest版拉罗替尼100mg
在接受拉罗替尼治疗的176例患者中，45%的患者转氨酶升高，包括6%的患者出现3级AST或ALT升高，1例患者出现4级ALT升高。AST升高的中位时间为2个月，ALT升高的中位时间为2个月。4%和6%的患者因AST和ALT升高导致剂量改变，2%的患者永久停药。
基于先天性突变导致TRK信号改变的人类受试者的文献报道、动物研究的发现以及其作用机制，拉罗替尼在给孕妇使用时可能造成胎儿伤害。建议有生育潜力的女性在治疗期间和接受最后一剂拉罗替尼后一周内使用有效的避孕方法。
参考资料：
https://www.vitrakvi-us.com
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