那么贵的药是不是白搭？一文读懂TMB

什么是TMB？

TMB，Tumor Mutation Burden，即肿瘤突变负荷，是指基因中发生错误的密码总量。肿瘤突变负荷越高，那么可能相应的肿瘤相关的致癌突变越多，肿瘤的个性就越突出，越不同于正常细胞。肿瘤组织中突变的基因越多，就越有可能产生更多的异常的蛋白质。这些异常的蛋白质，就越有可能被免疫系统识破，从而激活人体的抗癌免疫反应，因此对肿瘤免疫治疗的疗效就越好。

TMB预测PD-1疗效的证据

AACR 2017大会报告，研究人员采用TMB（肿瘤突变负荷）作为标志物对CheckMate 026三期临床试验进行回顾性研究，结果显示，相比PD-L1，选择TMB作为Opdivo治疗NSCLC的biomarker，能更好地区分获益人群。该研究发现，在TMB高表达的病人中，采用Opdivo进行治疗后，ORR（客观缓解率47% vs. 28%）和PFS（无进展生存期，9.7月vs. 5.8月）结果显著优于化疗[1]，这一结果为BMS公司的Opdivo药物作为NSCLC一线用药带来新希望。可以预见，未来将有更多药企会考虑将TMB纳入ICIs药物临床试验的检测范围。

图注：港澳已上市免疫治疗药物Opdivo

2017年世界肺癌大会上，施贵宝公司公布过一项名为CheckMate-032的临床试验结果。这是一项纳入了401名一线治疗失败的晚期肺癌患者的II期临床试验，接受PD-1抑制剂单独或联合伊匹木单抗治疗。按照TMB高低划分成TMB高、TMB中、TMB低三类病人，在接受联合治疗的人群中，三组的有效率分别为62%、20%、23%；而三组的中位总生存期，分别为：22.0个月、3.6个月、3.4个月。TMB高组与TMB组的差异绝不是一点半点。

图注：港澳已上市免疫治疗药物Keytruda

2018年初，施贵宝公司更是破天荒地宣布，以TMB作为筛选标准（TMB高于10个突变/Mb）的三期临床试验，checkmate227大获成功。在TMB高于10个突变/Mb的晚期非小细胞肺癌中，PD-1抗体联合伊匹木单抗，一线治疗，战胜了标准方案化疗，如果一切顺利，或许有望获批上市。那么，那个时候TMB检测，也将正式获得欧美药监局的许可，正式上市。

什么样的病人有必要检测TMB？

显然，想要使用免疫治疗的病人都应该考虑进行TMB检测预测疗效，毕竟PD-1整体的治疗费用高昂，根据检测结果指导用药更合理。

图注：港澳已上市免疫治疗药物Tecentriq

国外某教授曾分析过来自167种癌症的10万份肿瘤组织标本的数据，结论是如下20种癌症，TMB高的概率超过10%，非常值得去测一测：皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、皮肤恶性黑色素瘤、皮肤Merkel细胞癌、原发不明的恶性黑色素瘤、头颈恶性黑色素瘤、肺大细胞癌、原发不明的鳞状细胞癌、肺大细胞神经内分泌癌、肺肉瘤样癌、胃腺癌（肠型）、子宫内膜癌（内膜型）、弥漫大B细胞淋巴瘤、非小细胞肺癌、子宫内膜癌、膀胱癌、原发不明的尿路上皮癌、软组织血管肉瘤、肺腺癌、肺腺鳞癌、皮肤附件癌、膀胱移行细胞癌、B细胞淋巴结淋巴瘤、肺鳞癌、原发不明肿瘤、头颈部鳞癌。

TMB与PD-L1、MSI的关系？

简单地说，TMB更全面，PD-L1、MSI可以认为是其中的子集。也就是说，PD-L1低表达或MSI-L，原本使用PD-1免疫治疗的效果不被看好，但患者有可能TMB高表达，那么患者也有可能从PD-1免疫治疗中获益。

图注：港澳已上市免疫治疗药物Imfinzi

关于PD-L1和MSI，请参考《一个简单的检测指标，可以提前告诉你是不是使用PD-1/PD-L1有效的幸运儿？》

如何检测TMB？

目前，国内外的公司基本采用的都是选择数百个与癌症发生机理以及靶向药物治疗密切相关的基因，精准测量基因突变、扩增、融合等变异。检测结果可以用来指导靶向药物选择，又可以用来作为抽样调查的标本，从而推算出来病人TMB的高低。一般认为：TMB超过20个突变/Mb（Mb代表的就是每百万个碱基），就是高。低于10个突变/Mb，就是低。

TMB检测针对EGFR、KRAS、ALK、BRAF、MET、ERBB2（HER2）、NRAS、KIT、PIK3CA等肿瘤诊疗230个相关基因热点突变区域，共计40.6万个位点（碱基）。检测范围包括基因编码区单核苷酸位点变异（SNV）、小片段插入/缺失（INDEL）、融合基因（Fusion）、拷贝数变异（CNV）等突变类型。

图注：海外已上市免疫治疗药物Bavencio