糖尿病合并肾病治疗新靶点：抗纤维化/炎症
编者按：慢性肾脏病（CKD）是糖尿病最常见的并发症之一，也是心血管疾病的一个独立危险因素。CKD合并糖尿病目前的治疗靶点着重于血流动力学和代谢角度。然而，纤维化和炎症作为肾病发生发展的重要环节，目前尚缺乏针对性治疗措施。因此，抗炎和抗纤维化成为探索肾病治疗备受瞩目的方向。
一、负担重！糖尿病患者CKD患病率高，危害严重
放眼全球，糖尿病患者的肾脏病变带来严重负担。2019年全球2型糖尿病（T2DM）患者已达约4.2亿，而其中每5例患者就会有2例（40%）发展为CKD，估计全球T2DM合并CKD的成人患者有1.6亿之多[1,2]。T2DM是CKD的主要病因，因CKD导致丢失的健康生命年中有23%与T2DM相关[3]。
CKD是终末期肾病和肾功能衰竭的主要原因，在晚期，患者可能需要透析或肾移植以维持生存。与不合并CKD的糖尿病患者相比，合并CKD的患者死亡率更高，且大部分死亡是由于心血管事件导致。在10年时间里，伴有CKD的T2DM患者死于心血管疾病的可能性是单纯T2DM患者的3倍（图1）[4]。随着蛋白尿进展和估算肾小球滤过率（eGFR）下降，糖尿病患者心血管死亡风险逐渐增高。
图1. 合并CKD显著增加T2DM患者心血管死亡风险
遗憾的是，T2DM患者在发生CKD的早期阶段通常没有症状，患者往往因此而错过了早诊断、早治疗的机会。每年规范筛查蛋白尿和eGFR有助于及早诊断CKD，早干预、早获益，现有治疗手段能在一定程度上延缓肾病进展，但这够了吗？
二、治疗难！现有方法仍不能完全满足临床需求
迄今为止，CKD合并T2DM仍是临床治疗的一大难点。过去几十年，CKD合并T2DM治疗进展缓慢而艰难。在现有标准治疗的基础上，CKD合并T2DM患者仍存在相当高的肾病进展和心血管疾病发生风险[5,6]。从发病机制寻找新的突破点，是科学家探索的重要方向。
从病理生理机制来看，T2DM患者CKD的发生发展主要由三大因素共同驱动，包括血流动力学因素（血压和/或肾小球内压升高）、代谢因素（血糖控制差）以及炎症/纤维化因素。在这些因素的共同作用下，发生肾小管-间质损害和炎症、肾小球硬化、肾小球系膜扩张、肾小球肥大等病理改变，导致肾纤维化，最终CKD进展（图2）[7-9]。
图2. T2DM患者CKD发生发展由三大因素共同驱动
目前对于糖尿病患者肾病的治疗手段，多着眼于改善血流动力学和代谢因素，对于炎症和纤维化这个重要靶点，尚缺乏有效的针对性治疗措施。
三、新希望！首个治疗CKD合并糖尿病的MRA结局研究结果即将发布
有挑战就有机遇！研究者发现，长期使用目前标准治疗的患者有很大比例会发生“醛固酮逃逸”，这可能是疗效不佳的一个重要原因。醛固酮作为一种重要的盐皮质激素，在心肾疾病发生发展中究竟起着怎样的作用呢？盐皮质激素的主要生理作用是调节肾脏钠重吸收和钾排泄，维持水和电解质平衡，但盐皮质激素受体的过度激活与心力衰竭发生发展、蛋白尿形成、肾病进展等均密切相关。在肾脏病中，血管紧张素Ⅱ与醛固酮共同作用，通过增加氧化应激、炎症和纤维化等机制，最终导致肾小球硬化和纤维化。因此，过去10年中，如何阻击盐皮质激素受体过度激活，一直是CKD合并T2DM治疗的重要课题。
目前为止，临床常用的第一代和第二代甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）仅用于心力衰竭的治疗，其选择性和亲和力较低、副作用较大。Finerenone是德国拜耳研发的新一代高选择性非甾体MRA（图3），对盐皮质激素受体选择性更高、亲和力更强，效力强大的同时安全性更好。目前，finerenone正在伴有CKD的T2DM患者中进行肾脏结局和心血管结局的大型临床研究，总体研究受试者达到13 171例。
图3. Finerenone结构式
令人欣喜的是，目前FIDELIO-DKD研究已达到了主要终点。该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组、多中心、事件驱动的Ⅲ期研究，入组来自全球48个国家约5700例伴有CKD的T2DM患者，在标准治疗基础上随机分至finerenone 10~20 mg组和安慰剂组。主要终点是：在标准治疗基础上，与安慰剂相比，finerenone是否能够降低CKD进展、肾衰竭、因肾脏死亡的复合主要终点风险；此外，研究还将评价关键次要心血管事件复合终点的风险。研究数据即将于10月23日的美国肾脏病年会（ASN）上公布，让我们共同期待！
四、结语
CKD合并T2DM患病率高、危害严重，已成为全球性的重大公共卫生问题。目前治疗手段有限，在作用机理上仅针对血流动力学和代谢因素的发病机制，仍缺乏抗炎/抗纤维化的针对性措施，临床亟需新的有效治疗方案。迄今为止，Finerenone系列研究是在CKD合并T2DM患者中进行的最大规模的结局研究，将为CKD合并T2DM治疗提供重要参考依据！
参考文献
1. International Diabetes Federation 2019. IDF Diabetes Atlas, 9th edn. https://diabetesatlas.org/en/ [accessed 18 May 2020]
2. Wu B, et al. BMJ Open Diabetes Res Care. 2016; 4: e000154.
3. GBD Chronic Kidney Disease Collaboration. Lancet. 2020; 395: 709-733.
4. Afkarian M, et al. J Am Soc Nephrol. 2013; 24: 302-308.
5. Brenner BM, et al. N Engl J Med. 2001; 345: 861-869.
6. Shunan F, et al. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2018; 19: 1470320318803495.
7. Alicic RZ, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2017; 12: 2032-2045.
8. Mora-Fernández C, et al. J Physiol. 2014; 18: 3997.
9. Bauersachs J, et al. Hypertension. 2015; 65: 257-263.
（来源：《国际糖尿病》编辑部）