甲状腺疾病与肝损害
许岚 ·无锡市人民医院，内分泌科
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记者问：甲状腺与肝脏有什么样的关系？
许岚教授： 甲状腺是人体最大的内分泌腺，其合成和分泌的甲状腺激素能够调控物质和能量代谢，促进生长发育，维持神经系统兴奋性等。肝脏是甲状腺激素作用的靶器官。生理状态下，甲状腺激素能调控肝脏中的能量代谢过程。同时肝脏也是代谢甲状腺素的重要器官，在甲状腺激素的活化、失活、运输和代谢中起着至关重要的生理作用。因此甲状腺疾病和肝脏损害之间存在相互影响。
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记者问：甲状腺功能亢进会导致肝脏损害吗？
许岚教授：甲状腺功能亢进症（简称甲亢）是一组由于体内甲状腺激素分泌过多引起的以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为临床特点的疾病，Graves病是引起甲状腺功能亢进症最常见的原因。随着现代社会人们生活和工作节奏的不断加快，精神压力的增加，甲亢的发病率逐年升高，几乎每100人中就有一名甲亢患者，而在甲亢患者中，约有23%-25%的患者会出现肝功能损害。
甲状腺功能亢进导致肝损害的机制复杂，可能包括以下几个方面：
1、过多的甲状腺激素对肝脏的毒性作用：过多的甲状腺激素肝细胞代谢过快和ATP消耗过多，导致肝细胞中氧化应激的增加；同时加重肝糖原和蛋白质分解，导致肝细胞营养不良而变性坏死。
2、甲亢时机体代谢增高，内脏和组织耗氧量明显增加，但肝脏血流并不增加，使肝脏相对缺氧。
3、过量的甲状腺导致肝脏内葡萄糖醛酸基转移酶的活性降低，肝小叶坏死，这些变化导致胆红素结合障碍及排泄受阻，使血中胆红素增高。
4、甲亢合并的免疫紊乱也是肝功能受损的重要原因：肝细胞表面有TSH受体，Graves患者体内过多的TRAb会促进甲状腺素分泌增多，也可以通过肝脏细胞的TSH受体诱导肝细胞损害。过高的甲状腺激素可导致机体免疫调节功能受损，调节性T细胞功能下降，IL-6、IL-10等细胞因子表达紊乱，引起自身免疫性肝病。
5、甲亢引起甲亢心脏病时，心功能衰竭可引起肝静脉淤血、肝肿大等。
6、甲亢时肝脏合成甲状腺球蛋白减少，导致循环中游离甲状腺激素增加，可进一步加重肝损。
肝损害往往会给甲亢治疗带来一定的困难，严重的肝损害也可能导致肝硬化、肝衰竭、甚至致命。对于甲亢患者要注意监测其肝功能，一旦发现肝损害，要及时分析原因，以制定合理的治疗方案。甲亢性肝损害的治疗以抗甲状腺治疗为主，辅以保肝治疗。对于严重肝损的患者还可以使用人工肝支持系统。甲亢性肝损的患者需注意充分休息，避免情绪上的焦虑，适当加强营养，补充维生素、氨基酸等。甲亢性肝损在甲亢控制后肝功能一般可恢复正常，预后良好。
此外，在甲亢治疗的过程中，抗甲状腺药物也可能引起药物性肝损害。抗甲状腺药物治疗引起的肝损害多在用药后的3个月内出现，丙基硫氧嘧啶肝引起的肝损害以不同程度的肝细胞坏死为主，而甲巯咪唑引起的肝损害以肝内淤胆为主，即肝细胞和（或）胆小管淤胆。此类肝损在停药抗甲状腺药物后大多可缓解。此外抗甲状腺治疗（包括药物和131I治疗）后甲亢一过性加重或治疗过度引起甲减也可能导致肝损。
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记者问：甲状腺功能减退会引起肝脏疾病吗？
许岚教授：甲状腺功能减退时，能量消耗和脂肪分解减少，容易导致血浆总胆固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯水平升高，引起脂肪肝。血清TSH水平是发生脂肪肝的独立危险因素，TSH可作用于激素敏感性三酰甘油脂肪酶和脂肪三酰甘油脂肪酶这 2 脂肪分解的关键酶，促进脂肪细胞的分化，从而抑制脂肪组织的分解。此外，TSH通过调节肝细胞内固醇调节元件结合蛋白-1c（SREBP-1c）的表达活性，使三酰甘油合成增加。即使是临床甲状腺功能减退的患者，发生非酒精性脂肪肝的概率也显著增加。对于甲状腺功能减退引起的脂肪肝和脂代谢紊乱，应积极纠正甲状腺功能减退，可口服优甲乐或甲状腺素片治疗，同时低脂饮食，适量运动，积极减重。甲状腺功能恢复正常后，脂代谢紊乱和肝脏脂肪沉积可有所改善。
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记者问：肝脏疾病会导致甲状腺疾病吗？
许岚教授：肝脏发生疾病时，甲状腺素的转运、贮存和代谢均出现异常，导致血液中T3、T4水平异常。其中，最常见的“低T3综合征”是以低T3为主要改变，T4正常的类型，主要是由于外周5-脱碘酶作用受抑制，活性减低，使T4向T3转化减少，但此时外周5-脱碘酶活性正常，使得T4向rT3转化相对增加。此外，肝脏疾病导致对甲状腺的摄取和代谢异常时，可以出现以低T4为主要改变，T3正常的类型，即所谓“低T4综合征”。在慢性肝炎，原发性胆汁性肝硬化等肝脏疾病中，患者的血清甲状腺结合球蛋白升高，还可能出现“高T4综合征”。这类疾病可统称为非甲状腺疾病综合征（NTIS）。患者可以没有明显的甲亢或甲减症状，TSH大多正常，临床上以原发病的临床表现为主。
自身免疫性甲状腺疾病（AITD）是自身免疫性肝病（AILD）最常并发的肝外自身免疫疾病。两种疾病可能存在相似的免疫紊乱，例如调节性T细胞减少，IL-10表达降低、Th17细胞表达增加等，这些免疫紊乱导致机体可能同时出现多种自身免疫性疾病。当AILD并发AITD时，需要注意鉴别上文中提到的其他AITD相关的肝损伤，以及抗甲状腺药物治疗引起的肝损害。治疗上可以选用泼尼松作为初始治疗药物，必要时加用其他免疫抑制剂。对于Graves病患者可以使用甲巯咪唑等抗甲状腺药物同时保肝治疗，或选用131I治疗；对于甲状腺功能减退的患者可进行甲状腺素替代治疗。在治疗过程中要注意甲功和肝功能的检测。
病毒性肝炎患者合并自身免疫性甲状腺疾病的风险显著升高。在HCV感染患者中，抗甲状腺球蛋白抗体（TGAb）和抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）阳性率约为对照组的2倍，而甲减的发生率是对照组的3倍。HBV和HCV感染后能合成某些与人体类似的蛋白质（即“拟态分子”），直接作用于甲状腺细胞，引起甲状腺细胞损伤。同时，肝炎病毒感染会持续刺激免疫系统，导致自身免疫反应的异常，从而诱导自身免疫性甲状腺疾病的出现。
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记者问：什么是干扰素诱发的甲状腺炎？
许岚教授：除了肝炎病毒本身的作用，用于治疗病毒性肝炎的IFN-α具有免疫调节作用，从而诱导甲状腺自身免疫抗体的产生，导致甲状腺炎。这种干扰素诱发的甲状腺炎（IIT）发病率约为11%。约40%的丙型肝炎患者应用干扰素-α治疗后发生了甲状腺疾病，这一比例高于乙型肝炎患者。IIT通常具有一过性和可逆性。
通常在停用干扰素 4～6 周后消失。IIT轻者仅为激素水平异常，重者有明显的临床表现，无论停药与否，约 60%患者可以得到自行缓解。但是，干扰素治疗结束时如果检测到高滴度自身免疫抗体，则提示有发生持续性甲状腺疾病的危险。约2%的合并甲状腺功能减退的患者，需要甲状腺激素终身替代治疗。
目前对于同时合并的甲状腺疾病和肝脏疾病的诊治缺乏相应的规范，临床医生应注意学科间的交叉和交流，尽量对潜在的患者早期诊断,并根据患者肝功能及甲状腺功能水平建立个体化的治疗方案。