外泌体介导远处器官之间的内分泌串扰并促进疾病的发展。近日，加州大学圣地亚哥分校的Jerrold M. Olefsky和Wei Ying教授团队在Nature Metabolism杂志上发表文章，报道了肝细胞衍生的外泌体在葡萄糖调节中发挥了时间上不同的作用。外泌体的作用在早期肥胖和慢性肥胖之间存在很大差异，这种功能转变可能在于外泌体miRNA货物的改变。
肥胖诱导的胰岛素抵抗是糖尿病前期状态的一个关键特征，当随后出现β细胞功能障碍时，这两种代谢缺陷结合在一起，导致2型糖尿病的出现。尽管有许多抗糖尿病疗法可用，但许多患者仍无法获得足够的血糖控制。因此，治疗这种疾病的新疗法存在大量未满足的医学需求，尤其是在胰岛素致敏方面。细胞外囊泡是从大多数细胞类型释放的异质膜纳米颗粒，由称为外泌体的较小颗粒、较大的微泡甚至更大的凋亡小体组成。外泌体及其分子货物在细胞间和器官间串扰中起着关键作用。从某种意义上说，归因于分泌外泌体的系统性器官间串扰类似于内分泌系统。新出现的证据表明，外泌体介导的细胞间通讯对肥胖环境中的胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良产生重大影响。这些影响在很大程度上归因于外泌体中携带的微小 RNA (miRNA)。miRNA通过与信使RNA靶标的3'非翻译区 (3'UTR) 结合来负向调节基因表达，导致翻译停滞或降解。外泌体miRNA与动物和人类肥胖诱导的胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良有关。例如，该团队之前的研究表明，脂肪组织巨噬细胞 (ATM) 分泌含有miRNA的外泌体，这些外泌体可以进入循环，被远端胰岛素靶细胞（例如肝脏、肌肉和脂肪细胞）吸收。来自肥胖小鼠的ATM外泌体在体外直接引起胰岛素抵抗，当给予瘦小鼠时，它们会产生胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良的状态。相比之下，来自瘦小鼠的ATM外泌体在体外和体内都可以改善胰岛素敏感性（相关报道：Cell：为什么肥胖会导致胰岛素抵抗？原因在于外泌体！）。该团队最近已经证明miR-690在M2巨噬细胞衍生的外泌体中大量表达，并且可以在体外直接导致细胞内胰岛素敏感性增强，并在体内给予肥胖小鼠时逆转胰岛素抵抗/葡萄糖耐受不良。
肝脏在葡萄糖和脂质的代谢中起着至关重要的作用，必须通过调节碳水化合物和脂质的代谢来快速适应不同的营养供应条件。虽然一些研究报道了肝细胞衍生的细胞外囊泡可以作为旁分泌分子激活肝星状细胞，但关于肝细胞外泌体miRNA对肥胖代谢功能障碍的全身影响知之甚少。
慢性肥胖诱导肝细胞分泌致病性外泌体miRNA，导致组织炎症和胰岛素抵抗该研究发现肝细胞在早期发病与慢性肥胖时分泌不同的外泌体 miRNA，调节外周胰岛素敏感性和葡萄糖耐量。从4周 (4wk) 高脂肪饮食(HFD) 小鼠（早期肥胖）收集的肝细胞衍生的外泌体可以直接增强体外和体内胰岛素敏感性。miR-3075在这些早发 4wk HFD 肝细胞衍生的外泌体中被高度诱导，并直接导致这些有益的代谢作用。基于外泌体miRNA测序和生物信息学方法，将FA2H mRNA鉴定为miR-3075的靶标。FA2H表达在用4wkHFD肝细胞外泌体或miR-3075模拟物处理后受到抑制。与早期4wk HFD肝细胞外泌体的发现相反，16周（16wk）HFD小鼠的慢性肥胖导致肝细胞外泌体的分泌不再表达高水平的miR-3075。这些16wk HFD肝细胞外泌体通过刺激脂肪组织中的促炎巨噬细胞反应间接加剧了胰岛素抵抗。因此，在肥胖的早期，肝细胞分泌的外泌体似乎是一种补偿性反应，可以缓解胰岛素抵抗的全面发展，而在慢性肥胖状态下，肝细胞来源的外泌体促进胰岛素抵抗。
模式图：外泌体miR-3075和miR-434对葡萄糖代谢的不同调节a，暴露于急性HFD喂养4周的小鼠的肝细胞外泌体（早期外泌体）含有丰富的miR-3075，可提高胰岛素敏感性和葡萄糖产生。相比之下，暴露于慢性HFD喂养16周的外泌体（慢性外泌体）获得致病特性，降低胰岛素敏感性和ATM中的M1极化；这是由富集的外泌体miR-434引起的。b，外泌体miRNA加载和外泌体分泌分别由肝细胞中的YBX1和RAB27介导。早期外泌体富含的miR-3075下调脂肪细胞、肝细胞和肌细胞中FA2H的表达，这些细胞摄取肝细胞外泌体。HFD，高脂肪饮食；ATM，脂肪组织巨噬细胞；YBX1，Y-box结合蛋白1；RAB27，Ras相关蛋白27；FA2H，脂肪酸2-羟化酶。JiY, Luo Z, Gao H, Dos Reis FCG, Bandyopadhyay G, Jin Z, Manda KA, Isaac R, YangM, Fu W, Ying W, Olefsky JM. Hepatocyte-derived exosomes from early onsetobese mice promote insulin sensitivity through miR-3075. Nat Metab.2021 Sep 6. doi: 10.1038/s42255-021-00444-1. PMID: 34489604.ParkJH, Kornfeld JW. ExomiRs at the crossroads-divergent role of exosomal miRNAsin early and chronic obesity. Nat Metab. 2021 Sep 6.doi: 10.1038/s42255-021-00446-z. PMID: 34489605.
