HPV病毒，竟可预防皮肤癌？ Nature给出第一个证据
10月30日，来自美国哈佛大学医学院和麻省总医院的研究人员在 Nature 杂志上发表文章首次揭示，尽管病毒是潜在的癌症诱因，但至少有一类通常生活在人类皮肤上的病毒，即所谓的“低风险”人乳头状瘤病毒（HPV），似乎在不知不觉中起到了保护人们免受皮肤癌的作用[1]。
图片来源：Nature [1]
已有报道指出皮肤鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma, SCC）与β-HPV相关，而免疫系统受到疾病或药物治疗抑制的病人患上这种肿瘤的概率大大增加[2−4]。
领导该研究的 Shadmehr Demehri 博士及其同事表示：“尽管多项研究试图表明HPV感染与SCC之间的联系，但没有一项研究能够证明HPV确实推动了这些常见皮肤癌的发展。”相反，通过研究人类皮肤癌的实验模型和组织样本，他们发现存在于大多数人皮肤上的“共生”乳头状瘤病毒——低风险形式的HPV不但不会促进SCC，而且似乎对抵抗这种癌症有间接的保护作用。
麻省总医院癌症免疫学和皮肤生物学研究中心 Shadmehr Demehri 博士。图片来源Nature [1]
具体来说，研究人员采用小鼠乳头瘤病毒感染模型（mouse papillomavirus type 1, MmuPV1）和小鼠化学诱导（导致皮肤癌的药物DMBA-TPA）或紫外线诱导皮肤癌模型研究了乳头状瘤病毒对皮肤癌的影响。
他们发现小鼠感染MmuPV1后引起的T细胞免疫对DMBA-TPA诱导的皮肤癌具有抑制作用，并且将对MmuPV1免疫的小鼠记忆T细胞过继转移到自身T细胞缺失的小鼠中，也能显示出良好的抗DMBA-TPA诱导皮肤癌的作用。
接受MmuPV1免疫记忆T细胞后的小鼠（TestT cells）与无免疫小鼠（Control T cells）的对比。在DMBA-TPA处理后，无免疫小鼠的疣发展为皮肤癌。图片来源：Nature [1]
同样的，在紫外线诱导小鼠皮肤癌模型实验中也能观察到类似现象。实验结果显示，与对照组小鼠（未感染MmuPV1）相比，感染MmuPV1小鼠的肿瘤数目和体积明显下降。这表明MmuPV1也有助于小鼠抵抗紫外线诱导的皮肤癌。
为了证明β-HPV对人类皮肤是否具有类似的保护作用，研究人员展开了进一步的探索。通过 β-HPV RNA 原位杂交实验，他们发现与正常皮肤样本相比，SCC样本中 β-HPV RNA 的表达基本上不存在。β-HPV DNA 原位杂交结果显示，对于同样患有SCC的病人，免疫应答抑制患者肿瘤中的β-HPV少于临近的正常组织，而免疫应答正常患者中的这一现象更加明显。
免疫抑制和免疫正常患者皮肤癌及临近正常组织的β-HPV RNA 原位杂交信号。图片来源：Nature [1]
此外，与免疫功能正常的患者相比，免疫抑制患者皮肤癌中较高的β-HPV活性和荷载量与组织浸润CD8+T 和 CD103+CD8+TRM细胞显著减少相关。值得注意的是，来自于β-HPV的E7多肽可以活化来自健康人群面部皮肤的CD8+T细胞。
与免疫功能正常的患者相比，免疫抑制的患者浸润皮肤癌和邻近正常皮肤的T细胞和TRM细胞明显减少。图片来源：Nature [1]
这些结果都表明，β-HPV可以有效地帮助人类抵御皮肤癌，且可能机制是HPV招募和活化了CD8+T细胞，从而起到抗癌作用。
Shadmehr Demehri 博士说：“这是第一个证据，证明共生病毒对实验模型和人类都具有与预防癌症相关的有益影响。这些共生病毒的作用是诱导免疫，从而保护患者免受皮肤癌的侵袭。”
总结来说，该研究首次揭示了共生HPV在癌症发展中的作用。研究证明MmuPV1感染的免疫功能正常小鼠以CD8+T细胞依赖的方式对抗化学物质或紫外线辐射诱导的皮肤癌。因此，针对共生HPV、基于T细胞的疫苗可能提供一种创新的方法来增强皮肤中的这种抗病毒免疫，并有助于预防高危人群中的疣和皮肤癌。
此外，增强抗HPV免疫力可能会进一步提高使用免疫检查点抑制剂对SCC的免疫治疗效果。鉴于皮肤病毒组的多样性，对免疫功能正常和免疫抑制人群皮肤中的病毒群落进行表征，并确定这些病毒对人类健康和疾病的影响是至关重要的。
小结
领域：皮肤癌
杂志：Nature
亮点：来自美国哈佛大学和麻省总医院的研究人员首次揭示共生HPV可能通过招募和活化CD8+T细胞，从而有助于对抗皮肤癌。针对共生HPV、基于T细胞的疫苗可能提供一种创新的方法来增强皮肤中的这种抗病毒免疫，并有助于预防高危人群中的疣和皮肤癌。
相关论文：
[1] Strickley, J. et al. Immunity to commensal papillomaviruses protects against skin cancer. Nature (2019). https://doi.org/10.1038/s41586-019-1719-9
[2] Longo, D. L., et al. Update on keratinocyte carcinomas. N. Engl. J.Med. (2018). DOI: 10.1056/NEJMra1708701
[3] Wang, J., et al. Role of human papillomavirus in cutaneous squamous cell carcinoma: a meta-analysis. J. Am. Acad. Dermatol. (2014). DOI: 10.1016/j.jaad.2014.01.230
[4] Chockalingam, R., et al. Cutaneous squamous cell carcinomas in organ transplant recipients. J. Clin. Med. (2015). DOI: 10.3390/jcm4061229
参考资料：
1# Immune response against skin-dwelling viruses prevents cancer （来源：Medical Press）
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