【述评】规范儿童原发性免疫性血小板减少症的诊断治疗

本文刊于：中华儿科杂志2021,59(10) : 807-809

DOI：10.3760/cma.j.cn112140-20210814-00669

作者：胡群 王天有

单位：华中科技大学同济医学院附属同济医院儿童血液科，国家儿童医学中心首都医科大学附属北京儿童医院血液病中心

通信作者：王天有

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摘要

原发性免疫性血小板减少症（ITP）是儿童常见的出血性疾病，需从ITP诊断、糖皮质激素的应用、二线药物的选择等方面进一步规范我国儿童ITP的诊断治疗，防止严重出血，提高患儿生活质量。

原发性免疫性血小板减少症（immune thrombocytopenia，ITP）是儿童常见的出血性疾病，以前称之为特发性血小板减少性紫癜，现在的命名不仅保留了广为人知的缩写“ITP”，同时体现了该病的免疫介导机制，并考虑到了部分患者可能没有紫癜或其他出血体征。儿童ITP的年发病率为（1~6.4）/100 000，可发生于任何年龄，发病高峰在2~5岁，青春期也有小的发病高峰。我国地域辽阔，人口众多，各地医疗水平参差不齐，在儿童ITP的临床诊疗中仍存在诸多问题，如对ITP的诊断欠规范、以血小板计数为导向作为治疗决策、长期应用糖皮质激素等。ITP的诊疗亟待规范化管理。

一、国内外ITP诊治指南进展

为规范我国儿童ITP的诊断治疗，自1999年开始，我国专家先后撰写了“特发性血小板减少性紫癜诊疗建议”“儿童原发性免疫性血小板减少症诊疗建议”“儿童原发性免疫性血小板减少症诊疗规范”，为提高儿童ITP的诊疗水平起到重要的作用。随着对ITP免疫发病机制的认识，ITP治疗的观点也在不断更新。2009年，ITP国际工作组（International Working Group，IWG）共识依据病程将ITP分为3个阶段，新诊断的ITP：诊断后3个月内；持续性ITP：初次诊断后持续3~12个月；慢性ITP：诊断后病程持续12个月以上。该分型在原有的急、慢性分型的基础上，淡化了“急性ITP”的概念，增加了持续性ITP的分型，并将慢性ITP时间延长至12个月。

近年来国际专家共识和美国血液学会先后发表了ITP诊疗指南。我国儿童血液领域的专家在上述国际循证指南的基础上，增加中国证据，遵循现有的指南改编理论框架，形成了“中国儿童原发性免疫性血小板减少症诊断与治疗改编指南（2021版）”，旨在为中国儿童ITP的临床诊断和治疗提供循证依据，进一步规范临床诊疗。

二、ITP的诊断：血小板减少不等同于ITP

外周血血小板计数减少是诊断ITP的必备条件，但并不是所有的血小板减少都可诊断为ITP。ITP的诊断标准为：（1）至少2次血常规检测血小板计数<100×109/L，血细胞形态无异常；（2）皮肤出血点、瘀斑和（或）黏膜、脏器出血等临床表现；（3）一般无脾肿大；（4）需排除其他继发性血小板减少。ITP属于排他性诊断，需排除血小板减少的其他原因。婴幼儿需要排除遗传性血小板减少症，而年长儿需要排除获得性血小板减少症，如再生障碍性贫血、白血病、风湿免疫学疾病等。大多数病例可以基于临床表现和初始实验室评估的结果确定诊断；但临床特征不典型的患儿或药物治疗效果不佳者，需要进一步评估。

骨髓细胞学检查可排除其他血液病，例如白血病、再生障碍性疾病、骨髓增生异常综合征等。风湿免疫相关性检查对排除自身免疫性疾病有重要价值，基因检测有助于遗传性血小板减少的诊断。临床上出现下列情况要考虑遗传性血小板减少：出生后即出现血小板减少，很长时间内血小板计数稳定；阳性家族史；外周血涂片可见体积巨大或小的血小板；对ITP常规治疗如糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）等无反应。遗传性血小板减少症极易被漏诊或误诊为ITP，从而接受糖皮质激素甚至免疫抑制剂治疗。

三、并非所有ITP均需要药物治疗

儿童ITP多为自限性，治疗措施应主要参考出血症状，而不是血小板计数。当血小板计数>30×109/L，无活动性出血时，可以观察随访，不予治疗。血小板计数仅作为治疗决策的考虑因素之一，必须综合考虑患儿出血表现、生活受疾病干扰程度等因素后作出治疗决策。无论是否接受治疗，大多数ITP患儿都会在发病后3~6个月内恢复。10%~20%的患儿会发展为慢性ITP。增加慢性ITP风险的因素包括大龄儿童、初诊时血小板减少不太严重、起病较隐匿、出血症状不明显、无前驱感染和预防接种史。

并非所有的血小板减少都需要药物治疗，早期药物干预并不能降低发生慢性ITP的可能性，但可提高病情缓解率。目前认为部分患儿虽有血小板减少，但若无严重的出血表现，可以随访观察。如果需要治疗，一线治疗对大多数儿童患者是有效的。我国ITP的一线治疗主要包括糖皮质激素、IVIG。对于新诊断ITP，无致命性黏膜出血和（或）生活质量降低的患儿，建议糖皮质激素常规治疗。在一线治疗中，糖皮质激素的使用时间必须规范化，国内外专家共识均建议在1~4周内。尽管血小板计数不一定能完全达到正常值，但多数患者能明显改善出血症状，考虑到激素的不良反应，应避免长期使用。如果出现中重度出血或有严重出血倾向时，IVIG通常可在24~48 h内将血小板计数增加至>50×109/L，推荐剂量为0.8~1.0 g/kg，以期快速提高血小板计数至安全水平。ITP的治疗终点不仅仅是提高血小板计数，重要的是使患儿停止出血，提高生活质量，减少药物不良反应。当ITP患儿一线治疗无效或效果不满意时，通常需要考虑二线治疗。而二线治疗疗效存在不确定性以及很多新药在儿科应用受限等因素均增加了儿童ITP患者二线治疗的困难。

四、儿童ITP二线治疗的选择

儿童ITP的二线治疗，国内外首先推荐的药物为血小板生成素（thrombopoietin，TPO）及TPO受体激动剂（thrombopoietin receptor agonists，TPO-RAs）、利妥昔单抗等，而脾切除术是之前成人ITP常用的一种治疗方法，可使患者获得长期缓解。但由于脾切除的远期不良反应，目前更建议单用、序贯或者联合使用药物治疗。TPO-RAs 包括罗米司亭和艾曲波帕，2008年底在美国以快速通道获准上市。TPO-RAs应用于ITP的研究很多，并取得了很好的疗效。一些多中心临床研究也显示了TPO-RAs在儿童ITP应用的有效性及安全性。此外，国产重组人TPO治疗难治性ITP患者，剂量300 U/（kg·d），应用14 d，不良反应轻微，其有效性和安全性也得到证明，目前也已广泛应用于成人和儿童ITP的二线治疗。利妥昔单抗是一种嵌合的单克隆抗体，通过结合CD20而耗竭B淋巴细胞，主要用于治疗非霍奇金淋巴瘤，近年来也广泛应用于各种严重的免疫性疾病。虽未获得ITP治疗的适应证，但多个临床试验的应用显示出它的有效性。利妥昔单抗标准剂量方案375 mg/m2，静脉滴注，每周1次，共4次；小剂量方案为100 mg/次，每周1次，共4次。小剂量方案不良反应少，患儿经济负担小，但目前利妥昔单抗治疗ITP的最适剂量仍无定论，需随机对照试验的验证。

需要注意的是，进行二线治疗前，必须对患者进行重新评估，以排除遗传性血小板减少症及其他免疫性疾病。免疫抑制剂如长春新碱、环磷酰胺、环孢素等，由于其严重的免疫抑制或细胞毒作用，在儿童应谨慎选择。

五、正在研究的新药

1.低剂量地西他滨：为去甲基化药物，可以影响细胞分化和突变。低剂量地西他滨在成人慢性ITP中可诱导多倍体的巨核细胞成熟，增加血小板释放。

2 福坦替尼：通过抑制脾酪氨酸激酶信号通路，导致血小板的清除减少，提高血小板计数。一项150例成人ITP患者的多中心随机对照双盲的3期临床试验显示，24周有效率为29%，而安慰剂组仅为2%，患者耐受性也很好。

3. 洛利昔珠单抗：是一种人源化、高亲和力、抗人新生Fc的单克隆抗体，其作用为降低自身免疫性和同种免疫性疾病中致病性IgG的水平。临床试验（NCT02718716）结果显示，入组患者的IgG水平下降，1/3患者的血小板计数≥50×109/L，安全性良好。

六、造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）

对于慢性ITP，一线、二线治疗效果不佳或有严重不良反应的，可以考虑采用新的治疗方法，如HSCT。欧洲血液和骨髓移植学会登记的12例接受自体HSCT的ITP患者中有2例死亡，3例治疗无反应，1例未评估，2例出现短暂反应，4例患者获得持续缓解。自体HSCT治疗难治性ITP的原理主要是通过大剂量免疫抑制药物的预处理，抑制及清除患者体内自身免疫T淋巴细胞克隆和记忆细胞，从而终止其对血小板的破坏。自体HSCT治疗ITP作为一个新领域，仍有待于进一步研究。

总之，ITP的诊断需要排除遗传性血小板减少及其他引起继发性血小板减少的疾病，并非所有的血小板减少均可诊断为ITP。治疗措施主要取决于出血症状，应避免糖皮质激素的长期使用，合理选择二线药物。以防止严重出血，提高生活质量为治疗目标，进一步提高我国儿童ITP的诊治水平。

 参考文献（略）