与非糖尿病人群相比，糖尿病患者发生心血管疾病（CVD）的风险增加2~4倍[1]。其中动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是常见的CVD，包括起源于动脉粥样硬化性病变的冠心病、缺血性卒中及外周动脉疾病，我国半数以上糖尿病患者的死亡与ASCVD相关[2]。糖尿病治疗的远期目标是降低死亡率和改善生活质量，要降低糖尿病的死亡率和致残率，针对ASCVD的防治至关重要。分级预防是主要的预防措施，包括二级预防和一级预防[3]。近年来，随着临床研究证据的不断积累与丰富，降糖药物在2型糖尿病（T2D）患者中预防ASCVD的作用也日益明确。
那么，对于T2D患者来说，该如何选择降糖药物进行ASCVD分级预防呢？为此，《医学界》对四川大学华西医院内分泌代谢科童南伟教授进行了专访，疑惑由此解开……
从二甲双胍到GLP-1RA：ASCVD分级预防的循证证据变迁早在1998年，英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）34就提示了二甲双胍对T2D患者的心血管保护作用。该研究表明，与传统治疗相比，通过约10年左右的干预，二甲双胍可显著降低超重/肥胖的新诊断不伴临床ASCVD（一级预防）的T2D患者全因死亡风险达36%（p=0.011），降低心肌梗死风险达39％（p＝0.010），心血管事件复合终点风险也显著下降达30％（p＝0.020）[4]，为二甲双胍作为T2D患者ASCVD一级预防提供了证据。童南伟教授指出，UKPDS 34研究实为UKPDS系列研究的亚组分析，存在较高的偏倚风险；当时，CVD的背景治疗不充分等，证据强度较弱，且经过干预很长时间才有获益。此外，二甲双胍在ASCVD二级预防缺乏足够证据。噻唑烷二酮类药物吡格列酮在T2D患者中开展了多个RCT研究探索其预防ASCVD的作用。头对头随机对照研究（RCT） TOSCA.IT研究纳入3028例T2D患者（其中11%患者既往发生过心血管事件，大部分人群相当于ASCVD一级预防人群），在二甲双胍治疗的基础上随机分配至吡格列酮或磺脲类药物治疗组，结果显示：与磺脲类药物组相比，吡格列酮组的主要复合终点（全因死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、紧急血运重建）发生风险无显著差异（HR 0.96，95% CI 0.74-1.26，p=0.79）。亚组分析提示，与磺脲类药物组相比，经4年左右干预，吡格列酮组关键次要复合终点（猝死、心梗、卒中、下肢截肢、冠脉血运重建、颈动脉血运重建或下肢动脉血运重建）发生风险显著下降（HR 0.67，95% CI 0.47-0.96，p=0.03）[5]。说明在ASCVD一级预防的T2D患者中，吡格列酮可有效减少大血管事件的发生。另一项在合并ASCVD或部分ASCVD高风险的T2D患者中开展的RCT PROactive研究结果显示：与安慰剂组相比，干预3年左右，吡格列酮组显著降低次要复合终点（全因死亡、非致死性心肌梗死或卒中）的发生风险（HR 0.84，95% CI 0.72-0.98，p=0.027）[6]。IRIS研究纳入近期发生缺血性卒中或短暂性脑缺血发作的有胰岛素抵抗的非糖尿病患者，结果表明吡格列酮可降低主要复合终点（致死性卒中、非致死性卒中或心肌梗死）发生风险（HR 0.76，95% CI 0.62-0.93，p=0.007）[7]。IRIS研究是第一个也是目前唯一一个探索降糖药在非糖尿病人群ASCVD二级预防有效的研究，且此效应与降糖无关。由于吡格列酮ASCVD一级预防干预时间较二甲双胍短，推测它在该人群的疗效不会比二甲双胍差，且有二级预防的强证据。与上述药物不同的是，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）心血管结局试验（CVOT）结果显示人GLP-1类似物度拉糖肽、利拉鲁肽、阿必鲁肽和司美格鲁肽均可显著降低T2D患者伴确诊ASCVD（二级预防）主要心血管不良事件发生风险[8-12]。值得注意的是，REWIND研究纳入9,901例合并确诊CVD或心血管危险因素的T2D患者，其中约69%的患者既往无CVD病史，但合并亚临床型心血管疾病或至少两种心血管危险因素[9]。结果显示，在合并确诊CVD或心血管危险因素的T2D患者中，与安慰剂相比，度拉糖肽显著降低主要终点（首次发生非致死性心梗、非致死性卒中或心血管死亡的复合终点）发生风险达12%（HR 0.88，95% CI 0.79-0.99；p=0.026）。亚组分析提示，无论是否合并确诊CVD，主要终点的发生风险均显著下降（交互作用p=0.97）[9]，提示度拉糖肽是目前唯一对T2D的患者提供了一级预防证据的GLP-1RA。童南伟教授进一步指出，新型降糖药物中某些GLP-1RA（人GLP-1类似物）循证证据显示其心血管保护独立于降糖作用，欧洲心脏病学会（ESC）[13]、美国心脏学会（AHA）[14]及美国心脏病医师协会（ACC）[15]多项权威指南/共识均作出了其有效预防ASCVD的相应推荐。GLP-1RA的心血管获益：并非站在二甲双胍的“肩膀”上今年ESC大会上公布一项REWIND试验亚组分析，结果显示，相较于基线时使用二甲双胍的受试者（n=8037；81%），基线时未使用二甲双胍的受试者（n=1864；19%）年龄更大，体重更轻，女性更多，既往有心血管事件史、心衰及肾脏病史的比例更高，使用胰岛素、噻唑烷二酮类药物的可能性更高。
在为期5.4（IQR 5.1-5.9）年的中位随访中，基线时使用和未使用二甲双胍的亚组中分别有976（12%）名和281（15%）名受试者发生了主要结局事件（图1、2）。无论基线是否使用二甲双胍，两亚组间度拉糖肽对主要结局及次要结局的影响无显著差异（所有交互作用 p>0.1）。
图1. 基线使用二甲双胍患者复合心血管主要结局
图2. 基线未使用二甲双胍患者复合心血管主要结局
图3. 主要及次要结局校正的风险比（95%置信区间）森林图a根据年龄、既往CV事件史及心衰、糖尿病史、估算肾小球滤过率<60ml/mim/1.73m2、胰岛素使用、噻唑烷二酮类药物使用、体重指数、舒张压、心率、低密度脂蛋白、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂和他汀类药物使用进行校正。b 微血管复合终点组分：眼部结局（包括激光凝固术、抗血管内皮生长因子注射治疗或玻璃体切除术）及肾脏结局（包括新发大量白蛋白尿、估算肾小球滤过率持续下降≥30%或起始慢性肾脏替代治疗）。该探索性分析提示，度拉糖肽的心血管保护作用与基线二甲双胍治疗无关。童南伟教授指出，部分GLP-1RA也经亚组分析证实其CVOT显示的心血管获益与基线二甲双胍治疗无关[10]，这绝非偶然现象——某些有心血管保护作用的GLP-1RA（人GLP-1类似物）并非站在二甲双胍的“肩膀”上才产生获益。虽然在REWIND研究的亚组分析中，基线时未使用二甲双胍的患者样本量偏少，且可能存在使用二甲双胍既往史，但该亚组的分析结论依然是有价值的。基于目前的循证证据，T2D的降糖治疗还应该首选二甲双胍吗？童南伟教授指出，应该根据患者的临床特征“精准”地选择治疗药物，而不是“一刀切”地都将二甲双胍作为一线治疗。对于超重/肥胖、预期寿命较长、需要进行ASCVD一级预防的T2D患者来说，二甲双胍可以考虑作为首选的降糖药物。2019年ESC/欧洲糖尿病研究协会（EASD）发布的《糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南》[13]也指出，超重、无CVD且合并心血管中风险的T2D患者应选择二甲双胍；而对于合并确诊ASCVD或高危/极高危心血管风险因素的T2D初治患者，可首选具有心血管获益循证证据的GLP-1RA作为一线治疗。童南伟教授特别指出，2020年美国内分泌医师协会(AACE)/美国内分泌协会(ACE)指南中明确阐述[18]，基于Exendin-4衍生物的GLP-1RA利司那肽、艾塞那肽周制剂的CVOT仅证实了心血管安全性[16-17]；而人GLP-1类似物度拉糖肽、利拉鲁肽、阿必鲁肽、司美格鲁肽的CVOT结果显示，这些药物均可降低主要心血管不良事件发生风险[8-12]。关于人GLP-1类似物的心血管获益（抗ASCVD）是否为类效应仍需进一步研究。 总 结
绝大部分糖尿病患者罹患ASCVD风险高或极高（按2019 ESC/EASD指南[13]的风险分层），ASCVD与糖尿病患者的死亡密切相关。分级预防是防治ASCVD的主要措施。二甲双胍、吡格列酮和GLP-1RA等降糖药物在ASCVD的分级预防方面分别积累了不同的循证证据，并获得指南推荐。度拉糖肽等GLP-1RA的CVOT结果提示其心血管保护作用（抗ASCVD）与基线二甲双胍治疗无关。在制定降糖方案时，应根据患者的临床特征，个性化“精准”地选择治疗药物，而不是“一刀切”地都将二甲双胍作为一线治疗。对于T2D患者长期结局的管理，提倡关口前移，应重视向患者宣教一级预防的重要性。为了对T2D患者进行有效ASCVD一级或二级预防，在患者经济条件允许、愿意注射治疗的情况下，可将有ASCVD一级和二级预防证据，每周注射1次的度拉糖肽作为首选治疗。
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童南伟教授
教授，博士研究生导师
四川大学华西医院糖尿病与代谢研究中心主任
四川大学华西医院内分泌代谢科主任
中华医学会内分泌学分会常委
中国医师协会内分泌代谢医师分会常委
《中华内分泌代谢杂志》副总编
《中国临床医生杂志》编委会副主任委员
中华医学会医疗事故鉴定专家库专家
国家卫计委合理用药专家委员会内分泌代谢病组专家
四川省卫计委内分泌代谢病首席专家
四川省医师协会内分泌代谢医师分会会长
