百年老店「灵北制药」如何专注“精神&神经”药物开发？
“近一半的精神疾病始于14岁”、“抑郁症是青少年的第三大疾病负担”、“自杀是15-29岁人群的第2大死亡原因”…..世卫组数据正在提示，精神领域疾病已成为严重影响人类生活及健康的重大危害。坐标位于丹麦的一家百年老店「灵北制药」，于脑部疾病尤其是精神领域疾病已深耕数十年，并以抑郁、精神分裂等为主要开发方向，上市品种数十个，其中不乏多个重磅炸弹级别药物；且公司在成长为全球大型制药公司的同时，仍一如既往的专注于精神-神经领域药物开发。
灵北制药的脑部疾病药品研发之路
1915年8月，汉斯·伦贝克（Hans Lundbeck）在丹麦哥本哈根成立一家贸易公司，不久一些药品被加入到营业范畴中；后，公司雇用了第1位科学工作者--药剂师奥洛夫·赫伯纳，他带来了更多的药品，并开始了伦贝克与医生的早期沟通。
1946-1955年，二次世界大战后，灵北加强了药品研究，为后来公司在世界上享有盛名奠定基础。
1956-1965年，灵北推出了Truxal®-世界上最早的抗精神病药物之一，并成为了灵北上世纪六七十年代最畅销的品种。
1976-1985年，灵北决定逐步淘汰其现有的代理商和化妆品部门，并专注于药品的开发和商业化。
1986-1995年，由于Cipramil®的成功，灵北迅速扩张；该品种已在70多个国家注册，用于治疗抑郁症和焦虑症。
1996-2005年，灵北开始从其他制药公司获得新药的许可。
2006-2015年，灵北开始了新的战略扩张，版图由欧洲转变为全球，并扩展到了新的国际市场，但药品开发领域仍专注抑郁、精神分裂、癫痫和有症状的神经源性体位性低血压等。
图1.1 灵北于中国地区的药物市场开发-重要时间点
药物管线&已上市品种
灵北制药以开发脑部疾病药物为核心，在精神、神经领域建立了数十年积累的药物开发平台，药品品种涉及小分子、抗体、疫苗，适应症主攻抑郁、精神分裂、帕金森、偏头痛、阿尔茨海默等；其中，以抑郁症和精神分裂领域药品开发数量较多。
图2.1 灵北制药~以脑部精神/神经系统
适应症为药物开发方向
抗抑郁上市品种产品线
抗抑郁药是灵北于药品行业受关注度最高的开发方向之一，在全球已上市的数十个抗抑郁药当中，很容易看到灵北的身影。
1961年，灵北上市了首个抗抑郁品种Amitriptyline，现已于10个国家和地区注册；后分别上市了Nortriptyline、Flupentixol+melitracene、Citalopram、Escitalopram Oxalate、Escitalopram Base、Vortioxetine，而最近上市的品种为2015年上市的Brexpiprazole。上述品种当中，有多个重磅炸弹药物。
图2.2 灵北~抗抑郁/焦虑已上市药物品种
抗精神分裂上市品种产品线
灵北的另一重要产品管线，为精神分裂药物品种。公司的首款精神分裂药物为1959年获批上市的Chlorprothixene，后分别上市了Flupentixol、Cis(Z)-Flupenticoldecanoate、Zuclopenthixoldecanoate、Zuclopenthixolacetate、Sertindole、Asenapine、Aripiprazole，而最近上市的品种同为2015年获批上市的Brexpiprazole；同样，在上述品种当中，有多个重磅炸弹级别品种。
图2.3 灵北~抗精神分裂已上市药物品种
获NMPA批准上市的代表药物
草酸艾司西酞普兰（来士普®）
该品种于2002年在欧洲上市，2006年在中国上市，是西酞普兰的右旋对映体，用于治疗抑郁障碍，伴或不伴有广场恐怖症的惊恐障碍；现有的多项临床数据证实，来士普®能够快速持久的改善抑郁核心症状，减少自杀风险、环节自杀症状，并有效预防抑郁症的复燃、复发；在各国的抑郁障碍临床指南（美国、加拿大、英国等）中，来士普®以较好的疗效、安全性和卫生经济学数据，被确立为一线推荐的抗抑郁药物。PS：该品种近年来的全球销售额大约在4-5亿美元之间。
氟哌噻吨美利曲辛片（黛力新®）
1996年，黛力新®在中国上市，是多巴胺受体拮抗剂+单胺再摄取抑制剂组成的复方，用于治疗轻、中度焦虑抑郁、心身疾病伴有情感淡漠、隐匿性抑郁等；到目前为止，已在全球19个国家和地区上市。
氢溴酸西酞普兰片（喜普妙®）
2002年，由灵北与合作伙伴合作推入中国市场，属高选择性强效5-羟色胺再摄取抑制剂，用于治疗抑郁症。
氢溴酸伏硫西汀片（心达悦®）
该产品目前已在包括美国和欧盟在内的全世界70多个国家上市，适应症为用于治疗成人抑郁症；该品种为具有全新多模式作用机制的抗抑郁药，具有广泛的抗抑郁疗效，且安全耐受性俱佳，同时可以改善抑郁患者的认知症状，为广大抑郁患者带来额外的收益，使患者获得全面功能恢复。PS：2019年该原研品种的全球销售额＞10亿美元。
盐酸美金刚片（易倍申®）
2006年在中国上市，用于治疗中重度至重度阿尔茨海默型痴呆；其临床疗效和安全性已得到国内外超过75项临床研究（约23,000例患者）证实，获得国内外权威指南的一致推荐；到目前为止，已在全球76个国家上市，全球临床使用时间已达到15年。PS：该品种前些年的全球销售额较高，如2015年仍可达18.14亿美元，但近年来的全球销售额连年下滑，2019年已下降至＜5亿美元。
甲磺酸雷沙吉兰片（安齐来®）
2017年6月，获NMPA批准上市，用于原发性帕金森病患者的单药治疗，以及伴有剂末波动患者的联合治疗（与左旋多巴合用）；该品种相对安全性高，每日一次使用方便，极大提高患者生活质量；当前已获得国内外权威PD治疗指南一致高级别推荐。PS：该品种2015-2018年的全球销售额平均＞5亿美元，同样处于下滑趋势。
结语
上文是灵北制药的药物开发简要历史，及在我国国内上市的药物品种概况。对于已经成长为一家全球战略性的制药公司而言，药物管线仍“局限于”自己最为擅长的领域，且并未“扩张”跨入肿瘤、心血管、代谢等热门领域，这样的企业并不多。尤其是对于当下精神-神经领域药物市场，这样一种即饱和又难以出新的状态下，仍能坚持下去，着实不易。作为一线研发人员，笔者希望这样的公司可以获得更好的市场反馈，以支撑更多新靶点新药物的诞生，从而进一步满足当前仍未被满足的临床需求。
参考
1. http://www.lundbeck.com/global
2. FDA官网
3. 世卫组官网
4. 灵北年报