Nature | 肿瘤代谢废物竟是“宝”！经细菌“改造”后，可帮助免疫治疗效果提升30%
T淋巴细胞是一种具有监视和消灭外来入侵者能力的免疫细胞，是肿瘤免疫疗法的核心支柱。但值得注意的是，营养物质（如L-精氨酸）的可用性对于T细胞功能和免疫反应至关重要。然而，肿瘤微环境缺乏营养的持续供给却使T细胞活性受到限制。
近日，来自美国加州大学科研团队在顶级期刊《Nature》上发表了题为“Metabolic modulation of tumours with engineered bacteria forimmunotherapy”的研究论文，该研究发现了一种可靶向性定植于癌细胞中的工程益生菌，可将肿瘤微环境中的代谢废物转化为L-精氨酸，从而促进T细胞抗肿瘤免疫应答，为提高临床T细胞治疗效果提供了新的策略和依据。
先前的研究表明，补充L-精氨酸可延长黑色素瘤小鼠体内T细胞的存活时间，并提高肿瘤的杀伤性。然而，在临床上给患者补充L-精氨酸并不实际，因此亟需寻找出一种可持续、稳定的向肿瘤微环境中供应L-精氨酸的方式以提升肿瘤免疫疗法的疗效。
埃希氏大肠杆菌Nissle1917 (ECN) 具有对人体无害，不产生分泌毒素，也无持久的使血红素粘连的特点，现如今被广泛应用于递送，释放和肿瘤治疗等医疗用途。科研人员对ECN进行了基因改造，删除了精氨酸抑制基因 (ArgR)，并整合了不受负反馈调节抑制的ArgA fbr突变，构建了一种工程益生菌“L-Arg细菌”，它能特异性地在肿瘤中定植，将肿瘤中积累的代谢废物“氨”转化为L-精氨酸。
在进一步的试验中，研究人员使用L-Arg细菌对患有结肠癌（MC38）的C57BL/6小鼠通过瘤内注射方式给药，研究发现，L-Arg 细菌能提高肿瘤内L-精氨酸浓度，增加肿瘤浸润的T细胞的数量、促进效应T细胞功能。此外，L-Arg 细菌与 PD-L1 靶向抗体联合使用能将抗PD-L1治疗效果提升近30%，限制小鼠的肿瘤生长，试验中74%接受联合疗法治疗的小鼠的肿瘤被完全根除。
不仅如此，研究作者在黑色素瘤小鼠模型(B16-OVA)中也观察到了相似的结果。更重要的是，当在肿瘤完全消退的小鼠体内再次接种MC38 细胞后，肿瘤并没有生长，这说明小鼠体内已经形成了长期免疫。