万万没想到！血清球蛋白翻倍，竟然是因为它！
作者：窦心灵 柴凤霞
单位：甘肃省酒泉市人民医院检验科
众所周知，血清球蛋白（GLB）作为人体中重要的蛋白质，包括α1、α2、β和γ球蛋白，球蛋白大部分由肝脏合成，γ球蛋白则由浆细胞合成和分泌，其主要成分为免疫球蛋白（Ig），Ig根据其生理功能和理化特性分为五类，分别为IgG、IgA、IgM、IgD和IgE。
球蛋白升高通常是指Ig升高，当患者出现Ig升高时，就要分析球蛋白升高原因，Ig升高分为多克隆Ig升高和单克隆Ig升高。引起多克隆Ig升高，最常见的原因是慢性肝病（慢性活动性肝炎、肝硬化等）、慢性感染性疾病（亚急性细菌性心内膜炎、血吸虫病、黑热病、疟疾、麻风病、结核病等）和自身免疫性疾病（系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、干燥综合征、硬皮病及自身免疫性肝炎等）。引起单克隆Ig升高，最常见于浆细胞肿瘤，主要包括浆细胞骨髓瘤（PCM）、意义未明单克隆丙种球蛋白症（MGUS）、单克隆免疫球蛋白沉积症（包括原发性淀粉样物质沉积症、单克隆轻链和重链沉积症）、重链病（HCD）、浆细胞肿瘤伴瘤综合征（包括POEMS综合征和TEMPI综合征）等，另外华氏巨球蛋白血症（WM）、浆母细胞淋巴瘤等B细胞肿瘤也可以引起单克隆免疫球蛋白升高。
那么，除了上述引起血清Ig升高的常见原因，您还能想到哪种罕见疾病呢？
某日上午，我接到了肾内科主任的电话，说有位老年男性患者血清球蛋白明显增高，肾功能异常，血沉明显增快，需要做骨髓穿刺，让我去做一下骨髓和外周血涂片，排除一下多发性骨髓瘤。
男，65岁，主因“肾功能异常6年余，间断双下肢浮肿8月，加重伴发热1天”入院。患者自诉于2001年诊断为2型糖尿病，2012年出现肾功能异常（血肌酐128μmol/L），2018年4月起患者间断出现双下肢浮肿，查肾功示：血尿素4.8mmol/L，血肌酐189.0μmol/L（↑）；糖化血红蛋白8.8%（↑）；尿常规示：蛋白（1+），潜血（-），在我院肾内科经住院治疗好转后出院。此次入院前患者再次出现双下肢浮肿加重，1天前患者无明显诱因出现发热，自测体温38℃，遂以“慢性肾功能不全、2型糖尿病、糖尿病肾病”收住我院肾内科。
查体：神志清楚，精神欠佳，全身皮肤及黏膜略苍白，全身浅表淋巴结未触及肿大，睑结膜苍白，肝、脾肋下未触及，双肾区及双输双尿管行区无压痛，双侧肾区无叩击痛。
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外周血涂片：白细胞数无明显增减，粒细胞比例和形态大致正常；成熟红细胞呈重度缗钱状排列，计数100个白细胞未见有核红细胞；血小板散在或小堆分布；未见寄生虫。
骨髓涂片：有核细胞增生明显活跃，G=38.0%，E=13.5%，G:E=2.8:1；粒系比例偏低，各阶段粒系细胞形态无明显异常；红系比例偏低，以中、晚幼红细胞为主，成熟红细胞呈重度缗钱状排列；全片巨核细胞较易见，血小板散在或成堆分布；浆细胞系约占2.0%，为成熟浆细胞；未见寄生虫。
该患者为老年男性，轻度贫血，血沉明显增快，肾功能异常，血清球蛋白明显升高（60.0g/L），为正常参考值上限的2倍，血清IgG 47.79g/L，血清免疫固定电泳结果显示各泳道均未发现异常单克隆条带。
从外周血和骨髓涂片分类病例及形态特征看，骨髓和外周血成熟红细胞呈重度缗钱状排列，但骨髓浆细胞比例仅约占2.0%，且为成熟浆细胞，可排除浆细胞骨髓瘤和浆母细胞淋巴瘤；
患者血清IgM 0.43g/L，骨髓和外周血未见浆细胞样淋巴细胞，可排除华氏巨球蛋白血症；患者有轻度贫血和肾功能异常，可排除MGUS；
患者没有POEMS综合征和TEMPI综合征的相应临床表现，基本可排除浆细胞肿瘤伴瘤综合征；
患者的血清免疫固定电泳结果显示各泳道均未发现异常单克隆条带，且无紫癜、心衰、肾病综合征及肝、脾、淋巴结肿大等临床表现，可排除单克隆免疫球蛋白沉积症和重链病；
据此，基本上排除了浆细胞肿瘤和B细胞淋巴瘤引起的球蛋白升高。结合患者的临床表现和其他实验室检查结果，基本上排除了慢性肝病、慢性感染性疾病和自身免疫性疾病等引起的球蛋白升高。
那么，引起该患者肾功能异常和血清球蛋白异常增高的原因会是什么呢？难道是近年来新认识的疾病-IgG4相关肾病（IgG4-RKD）吗？遂在骨髓形态学诊断报告中建议临床做血清IgG4含量测定。
最终检测结果印证了我的猜测，患者IgG4含量明显升高（38.90g/L），达到了参考值上限的19倍，诊断为IgG4相关肾病（IgG4-RKD）。
肾脏是IgG4相关疾病（IgG4-RD）最常侵犯的器官之一，2012年IgG4相关小管间质性肾炎（TIN）和膜性肾病（MN）正式被命名为IgG4相关肾病（IgG4-RKD），此后微小病变性肾小球肾炎、系膜增生性肾小球肾炎、IgA肾病、紫癜性肾炎等更多种类IgG4相关肾小球病变病例的报道进一步丰富了肾脏受累的形式。除肾脏直接损伤以外，腹膜后纤维化或IgG4相关前列腺炎亦可通过肾后性梗阻间接导致肾功能受损。由此可见，肾脏受累在IgG4系统性疾病中占有重要比重[1]。
IgG4-RKD患者多以水肿、夜尿增多、尿中泡沫增多等非特异性主诉就诊，或仅表现为尿常规异常、肌酐升高或影像学异常；部分患者由于发现不及时延误诊治，初次就诊即表现为肾功能不全甚至肾衰竭[1]。
IgG4-RKD患者常伴IgG和IgG4水平升高，IgG4>1.35g/L，IgG>13.5g/L，半数患者IgG>30g/L，通常不伴IgM、IgA和CRP升高。低补体血症发生率可高达50％，患者C3和C4水平均明显降低，类似活动性系统性红斑狼疮患者。持续IgG4水平升高和低补体血症可作为提示IgG4-TIN复发的标志。少数患者抗核抗体和类风湿因子阳性。除非累及肾小球，IgG4-TIN患者多无大量蛋白尿和血尿[2]。
IgG4-RKD的诊断需要血清学、组织病理学、影像学结果的支持，同时需要除外干燥综合征、血管炎、肿瘤、肾梗死及肾盂肾炎等疾病，还需排除多种临床表现相似的特殊疾病，如Wegner肉芽肿、Churg-Strauss综合征、髓外浆细胞瘤、淋巴瘤等[1]。
总之，肾脏是IgG4-RD最常受累器官之一，其临床表现缺少特异性，容易与肿瘤、血管炎、自身免疫性疾病相混淆。当患者表现为多器官受累、血IgG升高、补体降低，伴或不伴肾脏肿大及影像学改变、尿检和(或)肾功能异常时，应当完善血IgG4检查，必需时通过肾活检明确诊断[2]。
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【参考文献】
[1] 滕菲，郑可，李雪梅. IgG4相关肾病诊治进展[J]. 中华肾脏病杂志，2017，33(11):867-872.
[2] 谢红浪. IgG4相关性肾病[J]. 肾脏病与透析肾移植杂志，2016，25(6):541-542.
编辑：Player 审校：Rose