Circulation：糖尿病通过脂肪细胞sEV的miR-130b-3p加剧心脏缺血/再灌注损伤
近日，美国ThomasJefferson大学的马新亮教授和王亚静副教授在国际知名心血管杂志Circulation（影响因子23.054）上发表文章，首次报道了功能障碍性脂肪细胞衍生的sEV中miR-130b-3p的富集及其对心肌细胞中多种抗凋亡/心脏保护分子的抑制，是加剧糖尿病心脏MI/R损伤的新机制。靶向功能障碍的脂肪细胞和心肌细胞之间的miR-130b-3p介导的病理学交流可能是减轻MI/R损伤的糖尿病恶化的新策略。
心血管疾病是糖尿病患者发病和死亡的主要原因，该疾病在美国影响2360万人；在中国，成人糖尿病标化患病率为10.9%。肥胖、高血糖和高血脂症是糖尿病中最常见的代谢紊乱，是明确的心血管危险因素。但是，在最近的大规模临床试验中，严格的血糖控制未能证明对糖尿病患者的心血管死亡有益。迫切需要能够保护糖尿病心脏免于加重心肌缺血/再灌注损伤（MI/R）的新策略。
方法：给成年雄性小鼠喂食正常或高脂饮食12周。sEV（来自糖尿病血清、糖尿病脂肪细胞、或高葡萄糖/高脂质（HG/HL）处理的非糖尿病脂肪细胞）在冠状动脉结扎的远端心肌内注射。注射后48小时使动物经受MI/R。
结果：在非糖尿病性心脏中心肌内注射糖尿病血清sEV显著加重了MI/R损伤，这表现为心脏功能恢复较差、梗塞面积更大和心肌细胞凋亡更大。同样，心肌内或全身给予糖尿病脂肪细胞sEV或HG/HL处理的非糖尿病脂肪细胞sEV会显著加重MI/R损伤。糖尿病附睾脂肪移植显著增加了非糖尿病小鼠的MI/R损伤，而sEV生物发生抑制剂的给药显著减轻了糖尿病小鼠的MI/R损伤。机制研究发现，miR-130b-3p是糖尿病血清sEV的主要作用成分，糖尿病脂肪细胞sEV和HG/HL处理的非糖尿病脂肪细胞sEV中显著增加的分子。在接受糖尿病sEV注射的非糖尿病和糖尿病心脏中，成熟（而非原发性）miR-130b-3p显著增加。心肌内注射miR-130b-3p模拟物可显著加重非糖尿病小鼠的MI/R损伤，而miR-130b-3p抑制剂可显著减轻糖尿病小鼠的MI/R损伤。分子研究确定AMPKα1/α2、Birc6和Ucp3是miR-130b-3p的直接下游靶标。这些分子（特别是AMPKα2）的过度表达逆转了miR-130b-3p诱导的促凋亡/心脏有害作用。最后，来自2型糖尿病患者的血浆sEV中miR-130b-3p水平显著增加。糖尿病患者sEV孵育心肌细胞会严重加剧缺血性损伤，miR-130b-3p抑制剂可阻断这种作用。
Whatis new?
这项研究提供了第一个证据：sEV介导功能失调的脂肪组织与心脏之间的病理联系，加剧了肥胖症/糖尿病患者的缺血性心脏损伤。 这项研究表明，miR-130b-3p是介导糖尿病脂肪细胞sEV促凋亡作用的最重要分子。 这项研究将AMPK鉴定为新型miR-130b-3p靶标，揭示了糖尿病抑制AMPK表达并干扰细胞代谢的新机制。
Whatare the clinical implications?
预防或阻止脂肪细胞sEV异常产生的策略可能对肥胖/糖尿病中的缺血性心脏病有很大的潜在保护作用。 检测循环sEV携带的miR-130b-3p表达水平可预测肥胖/糖尿病患者的心脏损害程度和预后。 阻断miR-130b-3p生物发生的策略或施用miR-130b-3p拮抗剂可能会为糖尿病患者提供心脏保护。
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