Dev Cell:为了维持体内平衡早期凋亡细胞分泌一种小膜泡可高效促进相邻细胞增殖

与这种早期凋亡细胞分泌小膜泡接触之后,几乎100%的受体细胞在6小时内全部启动有丝分裂。

在损伤期间,来自凋亡细胞的促有丝分裂信号可以通过促进器官的体内平衡和再生来补偿细胞损失。最新研究已经鉴定出具有特异性促有丝分裂活性的不同类型的早期凋亡细胞外囊泡。在受损的小鼠肾小球中发现这些囊泡在肾损伤中的发挥重要保护作用。

细胞凋亡涉及补偿性增殖信号传导(compensatory proliferation signaling, CPS),死亡细胞诱导相邻细胞的增殖,作为恢复体内平衡的手段。凋亡细胞与其相邻细胞之间的信号传导很大程度上仍然是未知的。最新一项发表在Dev Cell杂志上的研究显示凋亡细胞的一小部分产生和释放含CrkI的微泡(不同于外泌体和凋亡小体),其在接触时诱导相邻细胞中的增殖。

肾单位内的膜泡交流。从细胞凋亡早期的足细胞释放的含有CRK的微泡(CRK-MV)可诱导壁上皮细胞(PECs)和受损的管状上皮细胞的增殖。从不同肾单位区释放的细胞外囊泡(EVs)可能在生理和病理状况下的肾内部通信中起作用。间充质干细胞(MSC)衍生的EVs可能作为旁分泌介质并在损伤后有助于肾单位修复。

Gupta等鉴定出一类具有特异性促有丝分裂活性的新型早期凋亡细胞外囊泡。他们将这种细胞外膜泡称之为ACPSVs (apoptotic compensatory proliferation signaling vesicles)。研究表明,在细胞凋亡的早期阶段,HeLa细胞释放这类膜泡直径约1μm,不同于凋亡小体和纳米尺寸的细胞外囊泡,并在幸存的相邻细胞中促进代偿性增殖信号转导。有趣的是,早期凋亡的细胞外囊泡在几乎100%的分析的靶细胞中迅速诱导增殖。研究人员进一步表征了CRK(一种通过caspase 3级联促进凋亡的衔接蛋白)在产生CRK-MV中的重要作用,并将细胞内凋亡过程与CRK-MV的释放明确联系起来。

电视显微镜提供了CPS的视觉证据。纯化的囊泡在体外和体内足以刺激其他细胞的增殖。数据表明,通过ExoT细菌毒素的灭活CrkI或通过诱变阻断凋亡细胞中的囊泡形成并抑制CPS,可解除凋亡细胞的CPS作用。进一步表明,c-Jun氨基末端激酶(JNK)在调节受体细胞中囊泡诱导的CPS中起关键作用。CPS可能在涉及凋亡性细胞死亡的疾病中具有重要影响。

凋亡补偿性增殖信号传导被含CrkI的囊泡介导

CrkI的失活抑制凋亡细胞中的囊泡形成

这类膜泡促进细胞增殖

要点:

  • 凋亡细胞释放一种膜泡可促进相邻细胞的增殖

  • 这种膜泡不同于外泌体和凋亡小体

  • CrkI的失活可抑制凋亡细胞的这种膜泡形成并阻断CPS作用

  • 该膜泡诱导的增殖依赖于相邻细胞的JNK活性

总之,细胞外囊泡似乎是细胞间细胞通讯的基本方式之一,早期凋亡细胞的CRK-MV的鉴定为这一领域增添了新的参与者。关于这些细胞外囊泡活性的知识可以指示调节不需要的有害增殖的策略,并产生用于再生医学的新工具,包括在肾脏修复。

参考资料:

  1. Gupta, K. H., et al. (2017). "Apoptosis and Compensatory Proliferation Signaling Are Coupled by CrkI-Containing Microvesicles." Dev Cell 41(6): 674-684 e675. IF=9.174

  2. Bussolati, B. and G. Camussi (2017). "Renal injury: Early apoptotic extracellular vesicles in injury and repair." Nat Rev Nephrol 13(9): 523-524. IF=12. 146

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