Cell子刊：肠道细菌影响大脑发育

早产的发生率在不断上升，是围产期发病率和死亡率的主要原因之一。极早产儿（胎龄<28周）非常容易患上严重的脑损伤。然而，目前尚不清楚其脑损伤的原因。

肠道中的微生物群与免疫系统合作，免疫系统反过来监测肠道微生物群并对它们产生适当的反应。此外，肠道通过迷走神经以及免疫系统与大脑接触。科学家称之为肠-免疫-脑轴。肠道微生物群在健康人体内处于平衡状态。极早产儿的免疫系统和微生物群尚未得到充分发展，可能会对大脑产生负面影响，目前尚不清楚其具体机制。

2021年9月3日，维也纳医科大学的研究人员在 Cell 子刊 Cell Host & Microbe 上发表了题为：Aberrant gut-microbiota-immune-brain axis development in premature neonates with brain damage 的研究论文。

该研究对60名极早产儿住院期间的肠道微生物群、免疫系统和神经生理学发育进行了全面分析，发现极早产儿的大脑发育包括三个主要阶段：初始静止期，神经生理成熟期和足月等效期。该研究确定了克雷伯氏菌引起的胃肠道过度生长与某些免疫细胞的存在增加和早产儿脑损伤的发展有关。

2017 年 9 月至 2019 年 6 月期间，研究团队招募了 60 名极早产儿。为了表征患者的神经生理发育，他们采用振幅整合脑电图（aEEG）总分评估，观察到神经生理学成熟的一致趋势，其特征在于初始静止阶段，随后是一段神经生理学成熟期，并最终达到与足月等效年龄的平稳期。脑损伤婴儿的成熟期延迟，神经生理发育受到短暂抑制，表明其在病理学中起重要作用。

T淋巴细胞是脓毒症诱导的脑损伤的关键介质，但它们在生命早期的个体发育，以及它们与极早产儿围产期脑损伤的关联，仍然知之甚少。为了研究与围产期脑损伤相关的 T 细胞动力学的时间变化，研究团队通过流式细胞术研究了 T 细胞亚群，发现γδT细胞在脑损伤患儿体内的数量明显升高，这些γδT细胞由趋炎因子IL-17a 和 VEGF-A 驱动，表明脑损伤新生儿表现出促炎性极化 T 细胞反应。

微生物群是免疫耐受的重要煽动者。研究团队采用 16S rRNA 基因靶向 qPCR 和 16S rRNA 基因扩增子测序来量化粪便样本中的总细菌数量，并对群落组成进行定量微生物组分析。他们观察到细菌数量随时间逐渐增多，并在分娩后 2 周趋于稳定。引人注目的是，肺炎克雷伯菌与严重脑损伤之间存在统计学上显着的关联。该菌株是从患有严重脑损伤的早产儿的粪便中分离出来的，其基因组具有几种潜在的毒力因子以及支持其在发炎肠道中定殖的基因。以上结果表明克雷伯菌过度生长与脑损伤有关。

为了识别脑损伤的可靠生物标志物，研究团队对微生物组、代谢组、临床、免疫学和神经生理学数据进行了综合分析。脑损伤的最强指标是克雷伯氏菌水平升高、外周血 C反应蛋白、特定T细胞群（包括 γδ T 细胞）和几种细胞因子和趋化因子。

总之，该研究确定了一些暗示肠-微生物群-免疫-脑轴发育异常的特征。严重脑损伤的婴儿表现出促炎性 T 细胞极化，其特征是外周血中 γδ T 细胞的扩增，并由分娩后不久 IL-17a 和 VEGF-A 分泌升高驱动。随后，这些婴儿的神经生理学成熟开始延迟。肠道中的克雷伯氏菌过度生长促进脑损伤。因此，克雷伯氏菌参与肠道微生物群-免疫-脑轴的失调，并可能加剧脑损伤。