《细胞》子刊：中国益生菌立大功！科学家首次发现，明星干酪乳杆菌可减缓慢性肾病进展，1期临床数据喜人 ...
我国明星益生菌——干酪乳杆菌 Zhang，分离自内蒙古自然发酵酸马奶，是我国第一株完成全基因组测序的乳酸菌[1]。该菌耐酸、耐胆汁，能在人类胃肠道稳定定植。
口服干酪乳杆菌 Zhang能够调节人体免疫反应和肠道微生物组成，并能特异性增强健康成人和老年人群的抗炎和抗氧化作用[2]。另外，它还被发现可以通过调节肠道微生物衍生代谢物的产生来缓解脂多糖诱导的急性肝损伤和胰岛素抵抗[3-4]。然而，干酪乳杆菌 Zhang尚未在肾脏疾病中进行过临床前研究和人体试验。
近日，华中科技大学同济医学院附属同济医院曾锐教授、姚颖教授和徐钢教授领衔的研究团队在Cell Metabolism期刊发表重要研究成果[5]。
该团队首次证实补充干酪乳杆菌 Zhang(Lac.z)能够减轻小鼠急性肾损伤(AKI)并减缓慢性肾病发展。此外，针对慢性肾病（3-5期）患者的1期临床研究表明Lac.z对人体安全有益，可缓解患者肾功能下降。该研究表明干酪乳杆菌 Zhang能通过改善肠道菌群，提高血清和肾脏中的短链脂肪酸(SCFAs)和烟酰胺水平，来减轻肾损伤，减缓慢性肾病发展。这一研究成果揭示了Lac.z在缓解肾病的潜力，为慢性肾病提供了新的治疗策略和潜在的治疗手段。
模式图
尽管肠道菌群与肾脏疾病密切相关，然而肠道菌群如何影响肾脏疾病仍有待阐释。此外可否通过补充益生菌用于肾脏疾病防治仍有争议。
为研究Lac.z对小鼠肾病的影响，研究者对雄性C57BL/6小鼠连续4周，口服Lac.z或嗜酸乳杆菌(Lact)(109 CFU /天)，之后对小鼠进行双肾缺血再灌注(I/R)诱导急性肾损伤。
研究人员发现，与不补充益生菌组相比，益生菌组的小鼠急性肾损伤程度（I/R后第5天）明显更小，同时Lac.z比Lact更有效(图1B)。此外，益生菌不仅能降低血清尿素氮(BUN)和肌酐(肾功能改善指标)，而且还能减少坏死、肾小管扩张、管型形成等病理损害。益生菌Lac.z效果显著优于Lact。研究者将观察时间延长到I/R后28天、45天，均发现补充益生菌肾脏间质纤维化得到改善。此外，与Lact相比，Lac.z在预防肾纤维化方面疗效更显著。
图1. 口服Lac.z可减轻双肾缺血再灌注I/R诱导的急性肾损伤（Sham:假手术组；IR: 缺血再灌注处理组；IR+Lact:处理组+补充嗜酸乳杆菌；IR+Lac.z: 处理组+补充干酪乳杆菌 Zhang）
为了进一步探究背后的机制，研究者对小鼠进行了粪便16S rRNA测序，有意思的是，I/R诱导肾损伤后第5天(AKI模型)和第28天(CKD模型)小鼠肠道菌群失调，而补充益生菌Lac.z能够提高小鼠肠道菌α、β多样性和拟杆菌门数量，进而改善I/R诱导导致的肠道菌群失调。
鉴于补充益生菌的小鼠中，在I/R后第5天产生SCFAs的细菌(如拟杆菌门)数量升高。研究者进一步利用GC-MS检测小鼠血清和肾脏SCFAs的浓度，研究者发现在补充Lac.z后，小鼠体内丙酸和丁酸含量显著提高。进一步，研究者设计了，在I/R启动前，通过饮用水饲喂乙酸、丙酸、丁酸或三者的混合物，持续2周的干预实验。果然，SCFAs减轻了I/R诱导的AKI和AKI导致的CKD(图2D-E)。
图2. Lac.z诱导产生SCFAs缓解I/R介导的肾损伤
为了更加精细的了解益生菌对小鼠代谢的影响，研究者利用代谢组学发现，对照组（I/R第5天）的烟酰胺代谢(包括烟酰胺腺嘌呤二核苷酸NAD和烟酸腺嘌呤二核苷酸NAAD)明显较低，而Lac.z补充组的烟酰胺含量高于未处理的对照组。研究者通过小鼠烟酰胺补充实验进一步证实补充Lac.z可使肾损伤和中性粒细胞浸润显著减少。这表明，Lac.z可促进肾脏NAD+生物合成的激活，减少肾损伤。
来自动物模型的数据，充分证明了益生菌Lac.z的肾保护作用，然而小鼠模型不能完全反映人体的实际情况。因此，为了进一步验证Lac.z在人体中的作用，研究者纳入了62名3-5期CKD患者(n = 62) 进行1期临床试验，并进行随机分组，分别接受安慰剂(n = 29)或Lac.z治疗(1*109 CFU /天)(n = 33)3个月。
临床研究表明安慰剂组血清胱抑素C(肾功能测量指标)显著升高，而Lac.z组血清胱抑素C水平下降，且显著低于安慰剂组(图3B)。在安慰剂组中，血清甲状旁腺激素在3个月后显著增加，而Lac.z组在3个月后降低(图3C)。
此外，安慰剂组尿白蛋白-肌酐比值(UACR)在3个月后显著增加，而Lac.z组仅轻度升高，这表明Lac.z可以延缓CKD的进展。
因为3个月观察期太短，不足以观察到肌酐变化，研究者将安慰剂组和益生菌组的平均随访时间延长到13个月时，Lac.z组肌酐增加的幅度较低。此外，血清代谢组学结果显示，在安慰剂组中，烟酰胺水平显著降低，而Lac.z组中，烟酰胺保持稳定。
另外，研究者还计算了肾小球滤过率(eGFR)的月下降率，益生菌组eGFR平均下降率为0.07±0.18 mL/(min*1.73m²)/月，显著低于安慰剂组0.58±0.14 mL/(min*1.73m²) /月,这些结果表明Lac.z可以减缓CKD的进展。
图3. 人体临床研究表明 Lac.z可以减缓慢性肾病CKD患者肾功能的下降
安慰剂或L. casei Zhang治疗3个月后测定的血清胱抑素C (B)、血清甲状旁腺激素(C)
很兴奋能看到如此漂亮的工作！国内研究团队配合国产明星益生菌株，严谨的动物学试验和人体临床试验，同时利用多组学技术(转录组、16S rRNA测序、单细胞转录组、代谢组)深入研究了干酪乳杆菌 Zhang 发挥肾脏保护作用的生物学机制。
这一研究成果显示出干酪乳杆菌 Zhang在减轻急性肾损伤和减缓慢性肾脏病进展的潜力，为肾脏病的防治提供了新思路。
这项研究不仅是“肠-肾轴”理论的又一硕果，更是我国益生菌研究领域的标杆之作！期待未来更大规模的双盲随机对照试验来进一步评价干酪乳杆菌 Zhang临床效用。
奇点上新
这次的课程，我们用10讲系统梳理了晚期肺癌治疗20年的风云变幻。细致盘点了靶向治疗的最新进展，也全面展现了罕见靶点研究的勃勃生机。
当然免疫治疗也是重中之重，我们会带你再次洞察免疫治疗的深层机制，深入免疫治疗最前线，探讨迈入无化疗时代的治疗选择，一起见证辅助和新辅助治疗开疆拓土的战绩。
除此之外，我们还会和你一起凝视纷繁复杂的生物标志物研究，探究免疫治疗新靶点的无限潜力。
当然，深度不意味着晦涩，复杂不等同于繁复。我们竭尽全力将这些庞杂的知识点融汇成精湛的音频课程，让你听得轻松、顺畅，不头大，让这些知识快速整合到我们的认知体系，成为下一步进阶的土壤。
说了半天，这么好的课程，原价只需39.9元，认证购买仅需9.9元，也就半杯奶茶的钱！既然看到这里了，就立刻扫描下方二维码，购买收听起来吧！
参考文献：
[1] Zhang W, Yu D, Sun Z, et al. Complete genome sequence of Lactobacillus casei Zhang, a new probiotic strain isolated from traditional homemade koumiss in Inner Mongolia, China. J Bacteriol. 2010;192(19):5268-5269. doi:10.1128/JB.00802-10
[2] Wu R, Wang W, Yu D, et al. Proteomics analysis of Lactobacillus casei Zhang, a new probiotic bacterium isolated from traditional home-made koumiss in Inner Mongolia of China. Mol Cell Proteomics. 2009;8(10):2321-2338. doi:10.1074/mcp.M800483-MCP200
[3]Wang Y, Xie J, Li Y, et al. Probiotic Lactobacillus casei Zhang reduces pro-inflammatory cytokine production and hepatic inflammation in a rat model of acute liver failure. Eur J Nutr. 2016;55(2):821-831. doi:10.1007/s00394-015-0904-3
[4]Zhang Y, Wang L, Zhang J, et al. Probiotic Lactobacillus casei Zhang ameliorates high-fructose-induced impaired glucose tolerance in hyperinsulinemia rats. Eur J Nutr. 2014;53(1):221-232. doi:10.1007/s00394-013-0519-5
[5] Zhu H, Cao C, Wu Z, et al. The probiotic L. casei Zhang slows the progression of acute and chronic kidney disease [published online ahead of print, 2021 Jul 8]. Cell Metab. 2021;S1550-4131(21)00284-9. doi:10.1016/j.cmet.2021.06.014
责任编辑丨应雨妍