药食同源中药治疗肥胖症的有效成分和机制研究进展
赵鹏葳1简敬一2任孟月1
1. 广东药科大学中药学院2. 暨南大学药学院药物分析研究中心
依据《按照传统既是食品又是中药材物质目录管理办法》（征求意见稿）筛选常见治疗肥胖症的药食同源中药,并对具有减肥作用药食同源中药的有效成分与机制进行归纳总结,发现可治疗肥胖的药食同源中药多含黄酮类有效化合物（山楂、沙棘等）,皂苷类化合物（人参、罗汉果等）,多糖类化合物（枸杞、昆布等）,生物碱类化合物（莱菔子、荷叶）等,其作用机制主要分为3类:增加肠道蠕动,促使胆固醇排泄,从而减少脂肪摄入;激活AMPK信号通路,引导体内脂肪正常分布;加速体内脂肪代谢,促使胆固醇、三酰甘油及低密度脂蛋白含量下降。本文可为药食同源中药在防治肥胖症的临床应用及产品开发中提供参考。
在2003年发布的《中国成人超重和肥胖症预防控制指南》中[1]，肥胖已被列为一种疾病，是由遗传和环境等因素共同作用的慢性代谢性疾病，会导致体内脂肪积聚过多和（或）分布异常、体重增加。2016年的NCD-RisC调查报告[2]显示，全球肥胖人数从1970年的1.05亿增至2014年的6.41亿，其中我国肥胖人口数量居全球第一（男性4 320万，女性4 640万）。随着肥胖症发病率的升高,其相关性疾病也呈增长趋势,大量研究证实肥胖是糖尿病、高血脂及心脑血管病等多种严重危害人体健康疾病的危险因子[3]。2018年中华人民共和国国家卫生健康委员会下发了《按照传统既是食品又是中药材物质目录管理办法》（征求意见稿），共列举了100种药食同源中药。此类中药毒副作用甚微，可长期服用，已被广泛运用于医疗保健以及食品行业中。近年来，针对药食同源中药治疗肥胖的研究报道越来越多，本文对可用于治疗肥胖的药食同源中药种类、有效成分及作用机制进行综述，并提出了研究展望。肥胖症始记载于《黄帝内经》，在《素问》的异法方宜论篇[4]55中写到“其民不衣而褐荐，华食而脂肥，故邪不能伤其形体，其病生于内。”中医认为肥胖症存在多种病机病因（见图1）。《素问》阴阳应象大论中记载“年六十，阴痿，气大衰，九窍不利，下虚上实，涕泣俱出矣。”[4]19祝然然等[5]在探究肥胖症的临床研究中发现，肺气不足与肾阳不足是肥胖症发生的重要原因，年老体虚或久病正虚所致的肺脾肾气虚同样会导致肥胖症。《灵柩》阴阳二十五人[6]787中有言“是故五形之人，二十五变着，众之所以相异着是也”，中医认为，肾脏乃“先天之本”，且脾之运化，有赖于肾阳的温煦[7]，故而肥胖之人会因遗传体质不同，致使胃热脾虚从而造成膏脂痰湿堆积致使肥胖症发生。中医有“久卧伤气，久坐伤肉”之说，在《素问》奇病论[4]203中有言“此肥美之所发也，此人必数食甘美而肥也。”阐明饮食不节与缺乏运动会致使脾气虚弱，进而导致脾虚不运，痰浊内聚，从而诱发肥胖症。
2.1 西药治疗肥胖症的现状分析
目前FDA批准上市的减肥药共5种，分别为奥利司他（orlistat）胶囊、氯卡色林（lorcaserin）、复方笨丁胺/托吡酯缓释剂（qsymia）胶囊、盐酸纳曲酮/盐酸安非他酮复方缓释片（contrave）和利拉鲁肽（liraglutide）注射剂。
Orlista为胰脂肪酶抑制剂，可与胃、小肠内的脂肪酶活性丝氨酸部位形成共价键而使酶失活，从而使食物中的脂肪无法分解为人体可利用的游离脂肪酸与甘油，达到减肥的作用[7]。Lorcaserin可通过选择性地刺激下丘脑中5-HT2C受体而达到增加饱腹感，降低食欲，从而减少进食的疗效[8]。Contrave为安非他酮与纳曲酮联合用药的复方减肥药，二者分别作用于大脑进食调节的下丘脑（食欲调节中心）和多巴胺回路的中心（奖赏体系）区域，其联合使用可加强食欲抑制力，增强减肥疗效[9]。Liraglutide是一种人胰高糖素样肽-1(GLP-1)类似物，其可通过调节食欲，增加饱腹感达到减肥的疗效[10]。Qsymia为苯丁胺和托吡酯联合用药的复方减肥药，二者可协同抑制食欲，降低食量，增加饱腹感，苯丁胺作为速释给药，在体内可迅速发挥药效，而托吡酯作为缓释制剂，能补偿前者血药浓度降低而带来的药物作用降低[11]。这些药物在显著改善肥胖症的同时，所带来的不良反应也不可忽略。有研究表明，Orlistat在降低脂肪吸收的同时，也降低了脂溶性维生素的吸收，并且在降低体重的同时，也可能会导致不同程度的肝肾损伤[12,13,14]。2020年FDA发布警告称与服用安慰剂的患者相比，更多服用Lorcaserin的患者被诊断出癌症[15]。George[16]在临床采用Contrave治疗肥胖时发现，3 239例肥胖症患者在接受Contrave治疗后，约三分之一的人感到恶心，部分人有便秘、头痛、呕吐等症状产生。此外，董士超[17]在对Liraglutide致不良反应文献分析中发现其会导致不同程度消化系统的损伤，而Fujioka[18]发现qsymia可能导致患者发生认知障碍和代谢性酸中毒。综上所述，西医对于肥胖症的治疗存在局限，寻找安全有效的治疗药物是肥胖症研究中的关键。
图1 中医中肥胖症的发病机制
2.2 药食同源中药治疗肥胖症的现状分析
通过国家市场监督管理总局特殊食品安全监督管理司的特殊食品信息查询平台（http://tsspxx.gsxt.gov.cn/gcbjp/tsspindex.xhtml），对100种药食同源中药进行检索，统计截至于2020年11月30日。统计后发现，54种药食同源中药可作为具减肥功能保健品的原料药，其中67%可被用于3种及以上保健品（见图2）。同时我们发现，可用于>15个产品的药食同源中药有13种，从多到少依次分别是荷叶、决明子、山楂、茯苓、菊、淡豆豉、麦芽、薏苡仁、莱菔子、杏仁、白果、昆布、枸杞子（见图3）。
图2 药食同源中药在减肥保健品中的使用情况
控制肥胖旨在减少体内脂肪积聚过多和（或）分布异常，通常有减少脂肪摄入、引导体内脂肪正常分布和加速体内脂肪代谢3个主要途径。现代研究表明，药食同源中药可能会通过多种途径达到治疗减肥效果。中药化学成分复杂多样，揭示其治疗肥胖药效物质基础及作用机制具有重要意义。因此，笔者对目前治疗肥胖研究较多的药食同源中药有效成分及作用机制进行了整理分析（见表1）。
3.1 黄酮类
黄酮类化合物大多以苷类形式存在于植物体内，是一种广泛存在于植物体内的天然产物，是具有C6-C3-C6为骨架的一类化合物，药食同源中药所含的黄酮类化合物不仅对于心血管系统[19]、消化系统[20]等具有保护调节作用，还可有效抑制3T3-L1前脂肪细胞的分化，通过抗氧化和清除自由基作用起到治疗肥胖症的作用[21]。常见的主要以黄酮类成分起作用的药食同源中药主要有山楂、沙棘、代代花等。
山楂是来源于蔷薇科Crataegus pinnatifida Bge.的成熟果实，是最常使用的药食同源中药材。黄欣欣[22]在探究大果山楂黄酮类物质对于血脂功能的影响中发现，其对于高血脂小鼠的TG、TC含量均有显著的降低作用；从山楂中可分离出多种3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGR）抑制剂，其中槲皮素、金丝桃苷、芦丁以及绿原酸均可显著抑制HMGR，且具有协同降脂能力[23]。
图3 减肥保健品中使用最多的13种药食同源中药
表1 药食同源中药治疗肥胖症的药效成分及作用机制
沙棘别名沙枣、醋柳果，是胡颓子科植物沙棘Hip‐pophae rhamnoides L.的成熟果实，属于藏族常用药食两用中药材。Hao等[24]在探究沙棘籽渣黄酮提取物（FSH）对于高脂饮食诱导肥胖小鼠作用中发现，与模型组相比，注射了FSH的肥胖小鼠体质量增长速度减慢，TC、血糖和肝脂肪堆积含量降低，同时FSH还可减少过氧化物酶增殖物激活受体γ（PPARγ）在肝脏和白色脂肪组织中的表达，从而减少脂肪堆积。
代代花又名玳瑁花，是芸香科植物代代花Citrus aurantium L.var.amara的花蕾。Shen[25]发现，代代花中富含新橙皮苷、橙皮苷和柚皮苷的黄酮类提取物可显著抑制3T3-L1前脂肪细胞的分化，降低TG含量，抑制肥胖小鼠体质量的增加，同时还可预防高脂饮食造成的附睾脂肪肥大，脂肪变性等。桑叶是桑科植物桑的干燥叶，具有疏散风热，清肺润燥，清肝明目之功效。在对桑叶的研究中发现，黄烷化合物2′,7-dihy2droxy-4′-methoxy-8-prenyl‐flavan与两种查尔酮化合物（morachalcone B、补骨脂乙素）可在体外显著抑制3T3-L1前脂肪细胞的分化[26]。槐米是豆科植物槐Sophora japonica L.的干燥花蕾，具有凉血止血，清肝泻火的功效。从槐米中分离到的黄酮醇三糖苷可阻断3T3-L1细胞中脂肪的形成与转化，下调PPARc、C/EBPa、SREBP1等几种脂肪细胞特异的转录因子表达，并对FAS基因的抑制呈现量效关系，从而达到治疗肥胖作用[27]。此外，从莲中分离的山柰酚可在3T3-L1脂肪细胞分化过程中降低细胞质TG的积累，同时可广泛降低脂肪形成转录因子及其靶基因的mRNA或蛋白水平，且抑制脂肪细胞葡萄糖摄取和葡萄糖转运蛋白GLUT4 mRNA的表达。蛋白质对接模拟表明，山柰酚可以通过与PPARα形成疏水性相互作用，直接结合并激活PPARα，从而刺激脂肪细胞中的脂肪酸氧化[28]；荜茇[29]提取物中的芹菜素二甲醚对小鼠3T3-L1细胞脂滴含量的抑制呈现量效关系，且其有效浓度范围为1～2.5μg/mL。
3.2 皂苷类
皂苷类化合物是苷元为三萜或螺旋甾烷类化合物的一类糖苷，主要分布于陆地高等植物中，药食同源中药所含的皂苷类化合物不仅可通过激活AMPK及NrF2信号通路，降低PPARγ的表达从而达到治疗肥胖症的作用，还可增强机体免疫力[30]，具有抗氧化[31]、改善机体认知功能[32]等一系列保护作用。常见的主要以皂苷成分起抗治疗肥胖作用的药食同源中药主要有人参、甘草、罗汉果等。
人参皂苷是从人参Panax ginseng C.A.Meyer中分离得到的主要成分。Chen[33]发现人参皂苷在饮食诱导的肥胖小鼠中显示出明显的抗肥胖作用，可显著降低肥胖小鼠的血清游离脂肪酸（FFA）、TC、TG、低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）、瘦素及胰岛素的含量，减少全身及肝脏的重量，并且可降低PPARγ、ap2和瘦素mRNA的表达。甘草甜素，又称甘草皂苷，是甘草Glycyrrhiza gla‐bra L.中的主要活性成分。El-Magd[34]采用甘草甜素治疗高脂饮食诱发的肥胖大鼠，发现甘草甜素可能通过增强胰脂肪酶受体的表达激活了NrF2途径，从而降低大鼠体重及抑制胰岛素抵抗，同时也减轻了由肥胖导致的氧化应激反应。罗汉果是一种常用的药食两用植物果实，具有生津止渴、润肠通便的功效。罗汉果皂苷[35]可显著降低高脂饮食诱导的肥胖症小鼠的体重和肝脏重量，同时增加了AMP激活蛋白酶（AMPK）的磷酸化水平，其中高纯度的罗汉果苷V可显著上调HepG2细胞中的AMPK磷酸化（pAMPK）。同时，罗汉果甜苷元[36]也可显著抑制3T3-L1细胞的脂肪形成，在细胞分化早期（0-2 d）可通过促进AMPK的磷酸化以及抑制cAMP反应元件结合蛋白（CREB）的磷酸化起作用，在分化晚期（4-8 d）可直接通过促进AMPK的磷酸化来抑制脂肪形成。此外，白扁豆中的竹节参皂苷ⅣA(CS-IVa）可通过抑制脂肪转录因子C/EBPα和PPARγ的表达来显著降低3T3-L1前脂肪细胞内脂质含量的分化[37]；桔梗中的桔梗皂苷D(PD）可通过调节脂肪生成和生热作用减轻遗传性肥胖db/db小鼠的肥胖，PD可在3T3-L1脂肪细胞、人脂肪间充质干细胞（hAMSC）与白色脂肪组织（WAT）中降低PPARγ和CCAAT/增强子结合蛋白α（C/EBPα）这两个主要成脂因子的活性[38]。
3.3 多糖类
多糖类化合物是由糖苷键结合的多糖链，至少要超过10个单糖组成的聚合糖高分子碳水化合物，常具有调节免疫力[39]、抗氧化功效[40]。药食同源中药所含多糖类化合物不仅可通过降低3T3-L1细胞活性、抑制α-淀粉酶的活性，还能通过增加肠道蠕动，增加对脂类的吸附、促进TC向胆酸的转化与排泄来起到治疗肥胖作用，如枸杞子、昆布等。
枸杞子为茄科植物枸杞Lycium barbarum L.的成熟果实。李鑫鑫等[41]在探究枸杞多糖体外抗肥胖中发现，枸杞多糖对α-淀粉酶与胰脂肪酶活性均具明显的抑制作用。α-淀粉酶是除胰脂肪酶外，治疗肥胖症的另一种关键酶，抑制其活性，可以延长食物在肠道的停留时间，使葡萄糖在机体的吸收速率降低，降低血糖，从而治疗肥胖症[42]。昆布为海带科海带Laminaria japonica Aresch.或翅藻科昆布Ecklonia kurome Okam.的叶状体。王慧铭等[43]在探究昆布多糖对大鼠减肥的作用研究中发现，昆布多糖可显著降低肥胖大鼠体重，减少腹腔、肾、生殖器周围脂肪，能显著降低TG与TC含量，提高高密度脂蛋白-胆固醇（HDL-C）水平，改善血清卵磷脂胆固醇脂酰基转移酶(LCAT)、脂蛋白脂酶(LPL)和胰脂肪酶(PL)活性。此外，桑葚中的桑葚多糖[44]也可有效治疗肥胖症，从中分离出的水溶性多糖JS-MP-1可呈剂量依赖性的降低3T3-L1细胞活性，可刺激半胱氨酸蛋白酶（cas‐pases)9、caspases 3和聚（ADP-核糖）聚合酶的裂解，降低Bcl-2和Bax的表达，导致前脂肪细胞线粒体功能障碍和凋亡。
3.4 生物碱类
生物碱是存在于自然界中的一类含氮的碱性有机化合物，常具有抗氧化[45]、神经保护[46]、抗肿瘤[47]作用。药食同源中药所含的生物碱类化合物常通过激活AMPK信号通路，以及提高HDL-C含量来调节血脂，从而达到治疗肥胖作用，如莱菔子、荷叶等。
莱菔子为十字花科植物萝卜Raphanus sativus L.的干燥成熟种子，可消食除胀，降气化痰。王群等[48]在探究莱菔子降血脂实验中发现其主要降脂成分为芥子碱，芥子碱可显著降低高血脂大鼠血清中TG、TC、LDL-C含量，增加HDL-C含量。荷叶为睡莲科植物莲Nelumbo nucifera Gaertn.的叶，是常用的清暑化湿药食两用中药。荷叶中的荷叶碱与原荷叶碱[49]可通过激活AMPK信号通路来抑制3T3-L1脂肪细胞的分化，二者均可显著降低脂质颗粒与TC的含量，同时增强3T3-L1脂肪细胞胰岛素抵抗的葡萄糖摄取能力；此外，荷叶碱与原荷叶碱均可增加4型葡萄糖转运蛋白（GLUT-4）的表达，进而触发成熟3T3-L1脂肪细胞中AMPK的磷酸化，且原荷叶碱作用强于荷叶碱。
3.5 酚类
酚类是芳香环上的氢被羟基取代的一类芳香族化合物，常具有清除自由基抗氧化[50]、参与炎症反应调节[51]，以及抗肿瘤[52]等作用。药食同源中药所含的酚类化合物主要通过抑制3T3-L1细胞的脂肪生成、激活AMPK信号通路、抑制脂质积累来发挥治疗肥胖症的作用，如生姜、桑叶等。
生姜为姜科植物姜Zingiber officinale Rosc.的新鲜根茎，是药食同源中药的典型代表，具有解表散寒，温中止呕，化痰止咳，解鱼蟹毒的功效。Suk[53]发现，生姜中的酚类成分姜烯酮A(GA）可显著抑制3T3-L1细胞的脂肪生成和脂质积累，且可明显减轻高脂饮食诱导的肥胖小鼠的体质量，可激活AMP活化AMPK来调节脂肪酸的代谢；此外，GA还可通过抑制巨噬细胞募集以及下调促炎细胞因子来抑制脂肪组织的炎症反应。Chang[54]在探究桑叶对于肥胖症的改善中发现，桑叶的多酚提取物（MLPE）可有效抑制固醇调节元件结合蛋白1c(SREBP-1c）和PPARγ蛋白表达，在体内外均能抑制AMPK的磷酸化，减少肥胖小鼠肝脏中的脂质堆积；同时，多酚提取物中的主要成分咖啡酸和橙皮素对3T3-L1前脂肪细胞的分化也有明显的抑制作用。
3.6 萜类
萜是一类广泛存在于植物体内的天然来源碳氢化合物，具有脑保护活性[55]、抗肿瘤[56]等调节机体的作用。药食同源中药所含的萜类化合物可通过减轻胰岛素抵抗作用、增强PPARα的表达与降低3T3-L1脂肪细胞的表达来发挥作用，如栀子、广藿香等。
栀子是茜草科植物栀子Gardenia jasminoides Ellis的成熟果实，环烯醚萜苷京尼平苷是其主要药效成分。Kojima[57]发现，在自发性肥胖的2型糖尿病小鼠中，京尼平苷可抑制体质量和内脏脂肪的积累，减轻异常脂质代谢，抑制肝内脂质积累；同时，京尼平苷还能缓解糖耐量异常和高胰岛素血症，提示其具有减轻胰岛素抵抗的作用；此外，对游离脂肪酸处理的HepG2脂肪肝模型，京尼平苷可显著抑制游离脂肪酸处理引起的细胞内脂质积累，增强PPARα的表达。广藿香为唇形科植物广藿香Pogostemon cablin(Blanco) Benth.的地上部分，可芳香化浊，和中止呕。百秋李醇是源于广藿香的一种三环倍半萜类化合物，Lee J等[58]在探究百秋李醇对于肥胖症的影响中发现，其可对3T3-L1脂肪细胞产生剂量依赖性的的降脂作用，可显著降低高脂饮食小鼠的体重与脂肪积累，降低3T3-L1脂肪细胞PPARγ和CCAAT增强剂结合蛋白α（C/EBPa）的表达。
3.7 其他
药食同源中药中除黄酮、皂苷、多糖、生物碱类等常见化学成分可发挥抗肥胖作用外，部分有机酸及蒽醌类化合物也具有减肥作用。余甘子[59]中的间双没食子酸可与肥胖症及相关代谢紊乱中具备重要地位的脂肪酸结合蛋白4(FABP4）产生相互作用，从而抑制FABP4活性，还可抑制PPARγ表达，从而阻止前脂肪细胞的分化以及脂质的积累。决明子[60]中的蒽醌类化合物rubrofusarin-6-β-gentiobioside可以通过AMPK/mTOR信号传导抑制脂质蓄积，从而减轻小鼠体质量，减小附睾白色脂肪组织和脂肪肝的大小；同时，熊英[61]在探究决明子蒽醌苷防治高脂血症的实验中，发现其蒽醌类化合物具备导泻功能，可能通过增加肠道中胆固醇的排泄减少外源性脂质的摄入，从而达到降脂的作用。明代医家李时珍在撰写《本草纲目》时，曾大量引用《食疗本草》，药食同源中药既是药品又是食品，经历几千年的临床实验验证了其安全性，故在药品及保健品行业具有巨大的开发优势。在全球肥胖人数激增的当下，西医对于肥胖症的治疗存在局限。药食同源中药治疗肥胖安全有效，相关研究报道日益增多，故其在抗减肥产品开发上具有很好的潜力。上个世纪中药保健品的夸大其词，虚假宣传等不合理的操作，降低了我国民众对于中药保健品的信任，加之对于保健品的错误认识，我国的中医药保健产业的资产与销售规模相对较小，市场占有率低，与美国、欧盟、日本等发达国家与地区相比，我国的保健食品约90%以上仍停留在第一代或第二代产品[52,63]。《国家中长期科学和技术发展规划纲要（2006‒2020）》指出要加强以中药为基础的相关产品的研发，重点开展疗效确切的传统中药的“二次开发”包括以中药为基础的保健品等。我国2015年度保健产品的生产销售总额接近1万亿元，相对于前年同比增长20%，位居全球第一，拥有巨大的开拓空间[64]。随着社会的发展，人们思想不断前行，尤其“养生”的思想已不断年轻化，其以袋泡茶、药膳、香囊等一系列形式出现在人们的生活中，参与人们“治未病”的保健中。因此，将具有治疗肥胖作用的中药运用于抗肥胖症的保健品中，在保证安全的情况下发挥其功效，突出中医药的优势，加强第三代保健食品的研发，势必会为降脂保健产品的开发，开拓更好的前景。包括但不限于：
中药新药、经典名方、配方颗粒、医疗机构制剂等新药研发及保健品、中药类化妆品相关大健康行业的开发、注册备案全过程咨询与委托服务；
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版权声明：文章来源自广东药科大学学报 2021,37(03),141-149 DOI:10.16809/j.cnki.2096-3653.2021011801；
