糖尿病合并高血压的患者，你还在给 TA 用氢氯噻嗪吗？

氢氯噻嗪属于中效噻嗪类利尿剂，临床中主要用于利尿，这类利尿剂是国内外多个高血压指南推荐的一线治疗用药，尤其是在难治性和盐敏感性高血压的治疗中发挥着重要作用，但是我们也知道氢氯噻嗪有损害血糖耐受，导致血糖升高的副作用。

临床上合并高血压的糖尿病患者并不少见，那么对于这类患者，到底能不能使用

氢氯噻嗪？

氢氯噻嗪为何会影响血糖？

噻嗪类利尿剂诱发糖尿病的机制目前尚不明确，但是现有的很多研究均表明：血钾降低可能是噻嗪类利尿剂诱发糖尿病的介质。

► ALLHAT 研究

3790 例年龄 ≥ 60 岁，无糖尿病的单纯收缩期高血压患者，随机接受氯噻酮或安慰剂治疗，定期监测血糖和血钾。平均随访 4.4 年，其中，459 例患者并发糖尿病，42% 发生于初始治疗 1 年内，氯噻酮组和安慰剂组的发病率分别为 6.1/100 人年和 3.0/100 人年。

校正糖尿病危险因素后，氯噻酮组的糖尿病风险是安慰剂组的 2.07 倍；校正血钾后，该风险降至 1.54 倍。血钾每升高 0.5 mmol/L，患者的糖尿病风险降低 45%。

► SHEP 研究

平均随访 14.3 年的 SHEP 研究表明即使在校正基线血糖和利尿剂的剂量之后，糖尿病的发病仍与严重的低血钾有关，且呈对数线形关系。血钾从 4.0 mmol/L 降至 3.5 mmol/L 时，糖尿病的发病明显高于血钾从 5.0 mmol/L 降至 4.5 mmol/L，钾可能介导了噻嗪类利尿剂导致的糖尿病风险。

综上所述，氢氯噻嗪影响血糖的机制主要与低钾血症密切相关。

由于氢氯噻嗪导致血糖异常，有学者提出了：「低血钾、高血压、氢氯噻嗪类利尿药引发高血糖『三元论』理论」，即应用噻嗪类利尿剂治疗高血压，特别是在较大剂量应用时可导致低血钾; 而体内钾贮备减少可导致胰岛素敏感性降低，以及胰岛 β 细胞对血糖的反应下降，从而出血糖代谢异常。

糖尿病是高血压的危险因素，高血压患者又易患糖尿病，因此，根据「三元论」，纠正钾贮备将有益于糖尿病以及高血压的控制，但是这种理论可能还需要更多的研究进行佐证。

到底用不用？

糖尿病合并高血压的患者到底能不能使用氢氯噻嗪，目前仍是临床关注的焦点，存在争议，笔者查阅相关资料后汇总如下：

持反对意见

▶ 氢氯噻嗪说明书的不良反应一栏明确注明：高血糖症 —— 本药可使糖耐量降低，血糖升高，此可能与抑制胰岛素释放有关。

▶ 2020 年《中国中青年高血压管理专家共识》药物治疗中提到：β 受体阻滞剂和利尿剂联合有潜在代谢风险，应慎用于合并代谢综合征或糖尿病的患者；氢氯噻嗪类利尿药非首选，联合治疗中对于合并糖尿病、脂代谢紊乱者不建议使用「尤其是联合 β 受体阻滞剂时更要慎重」。

▶ 2018 年 ESC 高血压指南中提到：氢氯噻嗪具有导致胰岛素抵抗以及新增糖尿病的风险，但是通过补钾可以抵消这一副作用；同时指南中药物推荐部分也说明血糖不耐受是氢氯噻嗪相对禁忌证。

▶ 2012 年《中国糖尿病患者血压管理专家共识》中提到：小剂量氢氯噻嗪类利尿剂对代谢影响小，大剂量应用可致糖脂代谢紊乱、呈剂量依赖性；总结部分提到：由于临床对照实验证据表明利尿剂对糖尿病患者的综合影响尚有待更多论证，因此不推荐将此类药物作为糖尿病伴高血压患者的一线治疗（E 级）。

持支持意见

▶ 2017 年《高血压合理用药指南》第 2 版中指出：小剂量使用氢氯噻嗪对血糖影响小，不增加新发糖尿病风险。

▶ 2018 年《国家基层高血压防治管理指南》中氢氯噻嗪的禁忌症未提到对血糖的影响，在药物治疗部分，合并糖尿病推荐可以使用氢氯噻嗪。

▶《糖尿病伴高血压的临床治疗与分析》RCT 研究中提到：合并糖尿病患者可以使用小剂量的氢氯噻嗪类利尿剂。因为利尿剂降压平稳、缓慢、持续时间相对较长，对盐敏感性高血压、合并肥胖、糖尿病、更年期女性和老年人高血压具有较强降压效应，但由于其导致电解质紊乱风险，故采用小剂量使用。

一点小结

1、目前，各种指南、共识、临床研究对合并糖尿病的患者是否能够使用氢氯塞氢类药物结果不完全一致，但是总体原则就是：对于糖尿病患者非绝对禁忌症，临床使用过程中个体化，小剂量使用；

对于合并糖尿病的患者，使用氢氯塞氢类利尿剂时，采用小剂量低剂量（12.5 ~ 25 mg/d），可以降低对血糖的影响。

2、尽管证据尚不充分，但目前对所有应用噻嗪类利尿剂的患者，需维持血钾水平＞4.0 mmol/L。维持血钾水平的措施可以是与保钾利尿剂合用或用口服补钾治疗。

很多高血压患者均需 ≥ 2 种降压药物治疗，加用 ACEI 或 ARB 联合治疗是很好的选择，这种联合可以预防低血钾的发生。

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排版 | 琦敏

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参考文献：

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